RPA是DNA代谢的一个主调节器，RPA的可用性作为一个限速因素。虽然许多研究集中在RPA功能的翻译后调节，但对RPA的可用性如何控制却知之甚少。
2021年9月22日，来自中科院昆明动物所郑萍等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“A novel lncRNA Discn fine-tunesreplication protein A (RPA) availability to promote genomic stability”的研究论文，发现一个新的lncRNA Discn是干细胞中RPA可用性的守护者，揭示了DNA代谢的一个关键调节器，并为理解癌症治疗中的化疗抗性提供了新的线索。
干细胞（SCs，包括多能胚胎干细胞和组织干细胞）是生物体发育和组织稳态的细胞基础。干细胞的遗传病变通常会诱发干细胞身份的丧失，导致干细胞的数量或功能紊乱。这些扰乱可能对组织和机体的平衡产生灾难性的后果，导致胚胎死亡、发育缺陷、退行性疾病和肿瘤发生。为了适应其功能意义，自体细胞能够保持优异的稳定基因组。SCs的基因组维持能力在于其在DNA复制和修复方面独特的DNA代谢特性。
有工作表明，小鼠胚胎干细胞（mESCs）利用ZSCAN4介导的基于DNA重组的途径来延长端粒。ESCs不使用TRF2来保护端粒，而TRF2在体细胞中对端粒保护是必不可少的。与体细胞相比，ESCs具有解决复制压力和修复DNA损伤的卓越能力。一些干细胞特异性蛋白，包括SALL4、FILIA和FILIA-FLOPED蛋白复合物被确定为基础调节因子。尽管取得了这些进展,但在频繁的细胞增殖过程中,干细胞如何有效地复制和修复DNA,在很大程度上仍不清楚。全面阐明其基础机制将在很大程度上扩大对干细胞中DNA代谢和基因组稳定性维护的知识，并有助于了解相关的病理生理状况。
在DNA代谢过程中，包括DNA复制、修复和重组，单链DNA（ssDNA）经常产生，并被复制蛋白A（RPA）复合物迅速包裹。RPA由三个亚单位RPA70、RPA32和RPA14组成，是真核细胞中主要的ssDNA结合蛋白。RPA与ssDNA的结合不仅可以保护裸露的ssDNA不被核溶解降解，防止ssDNA中二次结构的形成，还可以作为一个平台，启动所有DNA代谢过程中的下游事件。因此，RPA在DNA代谢中起着主调节的作用。
RPA紊乱，例如RPA单倍体不足、耗竭或耗尽，可导致DNA复制灾难、DNA修复缺陷和基因组不稳定。鉴于其核心作用，RPA已成为细胞对基因毒性应激反应的一个焦点。迄今为止，大多数研究调查了RPA在DNA代谢不同方面的功能调节，并发现翻译后修饰包括磷酸化、SUMO化和泛素化是重要的调节因素。然而，与翻译后修饰相比，人们对细胞如何调节RPA的可用性知之甚少，而RPA的可用性是RPA功能的一个限速因素。
DNA复制压力和DNA DSBs可以产生大量的ssDNA，从而迅速耗尽RPA库。增加RPA的可用性对于提高细胞对这些压力的抵抗力至关重要。与体细胞相比，ESCs对DNA DSBs和复制压力的耐受性更强。这就提出了一个假设，即ESC可能发展出独特的策略来更好地维持自由RPA库。
这项研究旨在了解调控ESCs对DNA复制应激和DNA DSBs的耐受性的机制，专注于长非编码RNAs（lncRNAs），它可以通过在许多细胞事件中与DNA、RNA和蛋白质相互作用来调节和微调基因表达和蛋白质功能。通过比较小鼠ESCs及其分化后代在未受干扰和基因毒性处理条件下的RNA表达谱，确定了在复制压力和DNA DSBs下ESCs特异性诱导的lncRNAs短名单。然后，详细描述了一个未标记的lncRNA Discn（DNA损伤诱导的干细胞特异性非编码RNA），其表达在对DNA复制应激和DSBs的反应中显示出最强的增长。
总之，结果显示，Discn通过Discn-NCL-RPA途径确保了足够的RPA可用性，以促进基因组的稳定性。值得注意的是，在小鼠中敲除Discn会导致新生儿死亡以及大脑功能障碍，表明其在正常胚胎发育中具有重要的生理功能。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25827-6
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