异丙烯基醚是获得有药用价值的缩醛基原药和生物材料的关键中间体，但合成异丙烯基醚的传统方法存在官能团兼容性差和反应条件苛刻的问题。
2021年9月20日，来自南开大学郭术涛等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Modularketal-linked prodrugs and biomaterials enabled by organocatalytictransisopropenylation of alcohols”的研究论文，开发了一种有机催化的反式丙烯化方法，提供了一种直接和通用的异丙烯基醚的合成方法，对不同的官能团有很好的容忍度，适用于广泛的底物，并允许可扩展的合成。
人体内的许多环境是酸性的，如胃、肿瘤、发炎的组织和酸性细胞器（如内溶酶体）。这种酸性已被用于提供pH值依赖的药物释放，以提高疗效和治疗指数。最近，异丙烯醚（IPPEs）已成为生产有药用价值的不对称无环酮类的关键中间体，这些不对称无环酮类对酸高度敏感，并来自于代谢物丙酮，因此有助于开发创新的刺激反应性药物输送系统，包括一大批含羟基药物的原药。
此外，IPPEs可以参与许多其他的转化，包括Diels-Alder反应和构建富含C（sp3）的α-二烷基醚。鉴于许多小分子药物（例如，taxanes、甾醇、前列腺素和核苷）含有一个羟基，反式丙烯酰化的醇类创建IPPEs可望在这些药物的后期衍生化中发挥作用。例如，药物衍生的IPPEs可用于模块化地合成无环酮连接的原药，以全面优化原药性能。在这一背景下，假设一种简单的方法可以通用地合成具有广泛底物范围的IPPEs--包括含羟基的药物--将是非常可取的，其目的是促进有药用价值的酮类药物的开发和应用。
据报道，有几种方法可以从醇或其衍生物中合成IPPEs：例如，酸催化热解烷氧基丙烷；用过量的三氟甲基硅（TMSOTf）和碱处理立体受阻的醇的2-甲氧基丙基（MOP）缩合物；使用Tebbe试剂对醋酸盐进行烯烃化反应以及醇钾与甲基乙炔的反应。然而，这些反应通常是在苛刻的反应条件下进行的（例如，高温，使用强碱），而且一些方法存在着需要昂贵和有毒的有机金属试剂以及功能团兼容性差的问题。
许多尝试，包括过渡金属催化的醇与炔的加成和交叉耦合反应，已经被用来补充上述方法。然而，到目前为止，还没有出现与复杂的药物（如紫杉醇，PTX）和各种官能团（如丙烯酸酯，酯和马来酰亚胺）兼容的方法，这些官能团要么存在于一些生物可降解的聚合物中，要么对开发基于酮体的药物输送系统有用。
该研究报告了一种直接的反式丙烯化方法，以醇类和2-甲氧基丙烯（2-MPE）为原料合成IPPEs，使用布氏酸碱对作为有机催化剂。该方法的特点是反应条件温和，起点材料和催化剂容易获得且价格低廉，容易操作，底物范围广；它还与复杂的小分子药物、一些聚合物和各种官能团兼容，并允许可扩展的合成。反式异丙烯化方法可以促进各种不对称的酮体连接的原药和功能化的酮体生物材料的简便合成。应用PTX的IPPE衍生物作为模型IPPE，展示了药物衍生的IPPEs在丙酮基无环缩酮连接原药的模块化制备中的效用，包括同时含有PTX和floxuridine（FUDR）的异构原药，这是两种具有不同肿瘤抑制机制的抗癌药物。
总之，这种有机催化的反式丙烯化方法的发展使人们能够模块化地制备各种酸敏感的缩酮连接的原药和功能化的缩酮生物材料，希望异丙烯醚的合成和转化能在几个不同的领域找到用途，包括药物化学、药物输送和生物材料。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25856-1
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