来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
2019 年底，一种被命名为SARS-CoV-2的新型冠状病毒突然出现并迅速在全球蔓延。尽管全球努力控制病毒感染，但这场大流行仍在继续。SARS-CoV-2对全球公共卫生的严重威胁使得开发有效的抗病毒疗法成为当务之急。SARS-CoV-2 通过其刺突受体结合域 (S-RBD) 识别人血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 以启动感染。因此，ACE2 的胞外域蛋白可以起到诱饵的作用。
2021年9月16日，四川大学逯光文团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“S19W, T27W, and N330Y mutations in ACE2 enhance SARS-CoV-2 S-RBD binding toward both wild-type and antibody-resistant viruses and its molecular basis”的研究论文，该研究表明 ACE2 中 S19W、T27W 和 N330Y 的突变可以单独增强 SARS-CoV-2 S-RBD 的结合。Y330 可以与 W19 或 W27 协同组合，而 W19 和 W27 互不兼容。
与 ACE2 突变体结合的 SARS-CoV-2 S-RBD 的结构表明，增强的结合主要是由来自 W19、W27 和 Y330 的芳香侧链介导的范德华相互作用造成的。虽然 Y330 和 W19/W27 位于遥远的位置并且没有任何空间干扰，但 W19 和 W27 显示它们的侧链彼此朝向并引起空间冲突，解释了它们的不相容性。最后，使用假型 SARS-CoV-2 病毒，该研究证明这些残基替换与显著提高对野生型和抗体抗性病毒的进入抑制功效有关。总之，该研究的生化和结构数据描绘了与ACE2 中 S19W、T27W 和 N330Y 突变相关的 S-RBD 结合升高的基础，为这些突变体在 COVID-19 临床治疗中的潜在应用铺平了道路。
另外，2020年7月29日，四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室魏霞蔚，逯光文和澳门科技大学医学院张康共同通讯在Nature在线发表题为“A vaccine targeting the RBD of the S protein of SARS-CoV-2 induces protective immunity”的研究论文，该研究发现突出了RBD结构域在SARS-CoV-2疫苗设计中的重要性，并通过诱导针对RBD结构域的抗体为保护性疫苗的开发提供了依据（点击阅读）。
2019 年底，一种被命名为SARS-CoV-2的新型冠状病毒突然出现并迅速在全球蔓延。尽管全球努力控制病毒感染，但这场大流行仍在继续。SARS-CoV-2对全球公共卫生的严重威胁使得开发有效的抗病毒疗法成为当务之急。
SARS-CoV-2 是一种有包膜病毒，其单链正链 RNA 基因组大小约为 30 kb。该病毒编码四种结构蛋白，包括刺突 (S)、包膜 (E)、膜(M) 和核蛋白 (N)。在这些病毒蛋白中，位于表面且散布在包膜中的 S 蛋白通过介导病毒进入在病毒发病机制中起关键作用。一方面，它可以识别细胞受体，将病毒颗粒束缚在易感宿主细胞的表面，另一方面促进病毒包膜和宿主细胞膜之间的融合，释放病毒基因组并建立感染。因此，可以破坏 S/受体相互作用的试剂，如康复患者的血清和一系列已鉴定的中和单克隆抗体，代表了有希望的COVID-19抗病毒治疗方法。
先前的研究表明，人血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 是 SARS-CoV-2的功能性细胞受体，ACE2 是一种 I 型跨膜蛋白，具有大的 N 端胞外域，可以进一步分为具有羧肽酶活性的肽酶结构域 (PD) 和介导 ACE2 同源二聚化的类集合蛋白结构域 (CLD)。然而，在病毒感染期间，ACE2 已被证明被多种冠状病毒利用，包括 SARS-CoV 、SARS-CoV-2 和人类冠状病毒 NL63，用于细胞进入。
先前报道的 SARS-CoV-2 S-RBD 与 ACE2 结合的复杂结构表明，新型冠状病毒与 SARS-CoV 具有相似的受体结合模式。然而，实时结合数据显示，与 SARS-CoV S-RBD 相比，对 SARS-CoV-2 S-RBD 的 ACE2 结合亲和力要高得多。重组 ACE2 已被证明可以在体外阻止 SARS-CoV-2 进并在体内表现出有希望的治疗效果。此外，最近的研究进一步表明，可以优化诱饵 ACE2 蛋白以增强其 S-RBD 结合能力，从而提高其抑制 SARS-CoV-2 感染的功效。
在本研究中，发现将ACE2 残基 S19、T27 和 N330 单独替换为 W19、W27 和 Y330 可以适度增强 S-RBD 的作用。此外，Y330 可以与 W19 或 W27 协同组合以进一步增加 S-RBD 结合亲和力，但 W19 和 W27 互不相容。为了了解这些位置的残基偏好的基础，该研究进一步解析了与这些亲和力增强的 ACE2 突变体结合的 SARS-CoV-2 S-RBD 的晶体结构。
结构出人意料地显示了一个 ACE2 分子被困在与病毒配体复合的封闭构象中。结构分析表明，Y330 和 W19/W27 沿着界面远离，没有任何空间干扰，因此互惠互利。然而，观察到残基 W19 和 W27 将它们的侧链朝向彼此，与它们的不相容性密切相关。此外，该研究还表明，这些残基取代还显著增强了 ACE2 与 SARS-CoV S-RBD 的结合，并且这种增强的结合与阻止病毒进入野生型和抗体抗性 SARS-CoV 的抑制功效增强相关。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00756-4
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