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遇见/摘要
近日，武汉大学药学院朱冬青课题组与上海交通大学生命科学技术学院瞿旭东课题组合作发文，于《ACS Catalysis》杂志在线发表聚酮合酶延伸单元合成研究与聚酮骨架改造成果。论文第一作者为博士研究生张俊，通讯作者为朱冬青副教授与瞿旭东教授。
02
遇见/内容
聚酮天然产物是一大类具有良好生物活性的天然产物，广泛应用于临床给药或农业杀菌，其强大的药理活性与分子结构密不可分。基于聚酮天然产物的生物合成逻辑，科学家可以便捷的操作聚酮合成装配线并理性改造聚酮分子。聚酮合酶起始单元与延伸单元共同决定了聚酮天然产物的骨架结构，其中，延伸单元被多次利用，极大程度贡献了聚酮骨架的多样化潜能。
研究人员基于前期对来源于链霉菌S. armeniacus DSM 43125的活性聚酮分子armeniaspirol的生物合成分析（J. Nat. Prod. 2019, 82, 318），发现了一例新型酰基辅酶A羧化酶（acyl-CoA carboxylase，ACCase）的β亚基Arm13参与了armeniaspirol骨架中C6位的一个特殊烷基侧链的生物合成（Fig 1）。进一步对Arm13展开详细的研究，发现该β亚基可以与不同来源的α和ε亚基组装成一个具有高度催化活性的羧化酶复合体（ACCase）；该羧化酶复合体不仅可以识别各种链长（C4-C10），还可以识别末端带有包括烯基、炔基、卤素、苯环、吲哚等在内的各种官能团的酰基辅酶A底物（acyl-CoA），并将其高效转化成相应的丙二酰单酰辅酶A类型的延伸单元。基于ACCase强大的合成延伸单元的能力，研究人员通过向S. armeniacus DSM 43125喂养简单的羧酸甲酯，成功的在armeniaspirol的C6位骨架上引入了烯基、炔基等活性官能团以及芳香性的苯环，证实了该羧化酶在聚酮延伸单元的合成以及碳骨架的编辑方面的巨大潜力。
体内外研究结果表明Arm13可以高效提供聚酮合酶延伸单元并能避免目前广泛使用的延伸单元合成酶巴豆酰辅酶A还原酶/羧化酶 (Crotonyl-CoA reductase/carboxylase, CCRC) 固有缺陷（底物必须具备α-β不饱和键，天然存在还原副产物），本研究为基于延伸单元的聚酮骨架合理设计与改造提供了强有力的工具酶，可以进一步丰富与扩充聚酮天然产物结构多样性。
该研究获得国家重点研发计划项目与国家自然科学基金项目支持。
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