来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
青蒿素及其衍生物（AIDs）由于其低毒性和特殊的生物活化途径，最近作为有前途的治疗剂被广泛应用于癌症治疗。尽管已经制定了多种策略来提高 AID 的效力，但它们对癌症的疗效仍然相对较低，尤其是作为单一疗法。因此，必须开发新的方法来显著提高其抗癌功效。
2021年9月10日，湖南大学谭蔚泓及王雪强共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“A new paradigm for artesunate anticancer function: considerably enhancing the cytotoxicity via conjugating artesunate with aptamer”的研究论文，该研究发现与单独使用青蒿琥酯相比，SAC （Sgc8c-青蒿琥酯结合物）分别抑制 HCT116 和 CEM 细胞增殖 93 倍和 84 倍。
机理研究表明，具有 PTK7 特异性识别、高亲和力结合和受体介导内化的适体促进了青蒿琥酯在靶细胞内的积累，并触发了 Fe2+ 依赖性青蒿琥酯的生物活化，从而导致产生烷基自由基和活性氧，以及通过细胞凋亡抑制靶细胞的生长。此外，荷瘤小鼠的体内荧光成像表明，相对于对照组，SAC 可以靶向并在肿瘤部位停留更长时间，进一步突出了探索青蒿琥酯作为有效靶向癌症治疗方法的一个组成部分的潜力。
青蒿素及其衍生物（AIDs）由于其低毒性和特殊的生物活化途径，最近作为有前途的治疗剂被广泛应用于癌症治疗。尽管已经制定了多种策略来提高 AID 的效力，但它们对癌症的疗效仍然相对较低，尤其是作为单一疗法。因此，必须开发新的方法来显著提高其抗癌功效。研究人员假设具有特异性识别、高亲和力结合和受体介导内化的适体会促进 AID 在靶细胞内的积累并导致靶癌细胞的死亡。
该研究选择了能够特异性识别癌细胞膜上酪氨酸激酶蛋白7（PTK7）的sgc8c aptamer，通过形成C-N键与青蒿琥酯结合，得到Sgc8c-青蒿琥酯结合物（SAC）。使用不具有靶向能力的随机 DNA 序列制备对照序列-青蒿琥酯偶联物（CSAC）。与 CSAC 和 Sgc8c 对照相比，SAC 和 Sgc8c 的荧光位移几乎相同，表明与青蒿琥酯的结合不影响 Sgc8c 对 CEM 细胞和 HCT116 细胞的靶向能力。相比之下，Sgc8c 和 SAC 都不能识别 PTK7 阴性的Ramos细胞和 K562 细胞。流式细胞术还显示，SAC 对 CEM 细胞和 HCT116 细胞保持高特异性，具有与 Sgc8c 几乎相同的平衡解离常数。这些发现表明 SAC 具有极好的结合亲和力。
接下来通过共聚焦显微镜检查 SAC 的内化能力。与 K562 和 HepG2 细胞系相比，SAC 对 CEM 和 HCT116 细胞系表现出较高的细胞毒性。SAC 对 HCT116 细胞的 IC50 为 57.8 nM，对 CEM 细胞的 IC50 为 33.04 nM，比青蒿琥酯的 IC50 提高了 93 倍和 84 倍。青蒿琥酯、Sgc8c 和 CSAC 的对照组的效率远低于 SAC。这些结果证明了 Sgc8c 对其靶标 PTK7 的特异性识别的重要性。SAC 对 K562 和 HepG2 细胞的细胞毒性增加可能是由于青蒿琥酯与适体结合后改善的水溶性以及对照细胞对 SAC 的非特异性摄取。
已经证明 Fe2+ 可以激活青蒿琥酯，导致 AID 形成高活性碳中心自由基，从而触发蛋白质烷基化并产生活性氧 (ROS) 导致癌细胞死亡。研究结果表明细胞Fe2+ 的摄取可以有效地激活青蒿琥酯，从而增强 SAC 的细胞毒性。
该研究接下来评估了 SAC 治疗后 HCT116 癌细胞系中的 ROS 水平。无论浓度如何，添加 SAC 都可以触发细胞 ROS 的产生和积累。Fe2+螯合剂DFO的加入抑制了ROS的生成过程，当加入额外的Fe2+时，ROS的生成再次增强。这些结果表明 SAC 确实触发了 ROS 的产生，这可能与 Fe2+ 离子的吸收有关。在证明适体能够在体外靶向递送青蒿琥酯后，该研究想知道 SAC 是否可以保留其识别能力并在体内选择性地到达肿瘤部位。研究结果证明了SAC 卓越的体内识别和结合能力，从而显示了特定体内药物递送在有效靶向癌症治疗中的潜力。
总之，与单独使用青蒿琥酯相比，SAC 分别抑制 HCT116 和 CEM 细胞增殖 93 倍和 84 倍。机理研究表明，具有 PTK7 特异性识别、高亲和力结合和受体介导内化的适体促进了青蒿琥酯在靶细胞内的积累，并触发了 Fe2+ 依赖性青蒿琥酯的生物活化，从而导致产生烷基自由基和活性氧，以及通过细胞凋亡抑制靶细胞的生长。此外，荷瘤小鼠的体内荧光成像表明，相对于对照组，SAC 可以靶向并在肿瘤部位停留更长时间，进一步突出了探索青蒿琥酯作为有效靶向癌症治疗方法的一个组成部分的潜力。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00671-8
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