图 1 仿生纳米粒的制备过程及其静脉注射后对病灶的挽救过程示意图。
急性缺血性中风是一种凶险的脑血管疾病，严重危害人类的生命健康安全。其主要由血管的突然堵塞导致，实现再灌注以挽救缺血半暗带是大多数干预措施的主要目标。然而，恢复血流再通的幸存者仍面临残疾的风险，主要是由血供重建后的继发性再灌注损伤所致。与神经胶质细胞和血管细胞相比，神经元及其脆弱，在缺血条件下会迅速丧失正常功能。同时，缺血和再灌注可引发级联反应，如氧化应激和炎症反应，最终导致不可逆的神经元损伤。过量产生的活性氧（ROS）是氧化应激的主要来源，已有研究证明清除过量的ROS可以有效减缓神经元的死亡进程，改善预后。此外，受损的神经元会释放相关信号分子，激活和招募大脑中固有的小胶质细胞。M1型（促炎型）小胶质细胞通过释放炎症介质来构建促炎微环境，进一步破坏神经元。对脑缺血再灌注的病理过程进行药物干预是非常必要的。
但是，血脑屏障（BBB）的存在限制了大多数治疗药物进入大脑。尽管BBB的完整性在缺血和再灌注过程中被部分破坏，为药物到达病灶提供了机会，但基于BBB短暂开放的纳米药物的效果仍有待进一步提高，因为不同个体之间缺血的严重程度，BBB的开放程度和开启时间窗差异很大。研究团队注意到，在缺血和再灌注过程中，处于应激状态下的血管内皮细胞的管腔内侧过度表达细胞间粘附分子。这些分子可以与从外周血募集的白细胞上的对应配体作用，促进其向病灶的浸润。最近，对细胞膜包裹仿生纳米药物进行了广泛研究，从细胞继承的天然特性有助于降低纳米颗粒的免疫原性并延长其半衰期。此外，白细胞来源的细胞膜已被证明赋予纳米粒准确靶向炎症病灶的能力。巨噬细胞在数小时内被募集至缺血侧脑实质，因此，我们推测，巨噬细胞膜包裹是将纳米颗粒准确递送至脑缺血病灶的有前景的策略。
基于上述病理生理特点及需求，团队通过使用巨噬细胞膜对载药MnO2纳米粒进行包裹实现仿生化，得到巨噬细胞包裹的的负载芬戈莫德(FTY)的MnO2纳米粒（Ma@(MnO2+FTY)）。巨噬细胞膜包裹赋予纳米粒对炎症病灶的趋化能力。具有高表面积的MnO2纳米粒可以有效地消耗过量的ROS并产生O2来拯救垂死的神经元。消耗ROS还可以抑制小胶质细胞中NF-κB信号通路的激活，从而减弱促炎反应。通过静电相互作用封装在MnO2纳米粒中的FTY可以通过激活STAT3通路促进小胶质细胞向M2表型转变，从而逆转促炎微环境。结果表明，降低氧化应激水平与调节炎症微环境相结合的策略，可在治疗缺血性脑卒中中实现协同神经保护作用。
相关成果以"Macrophage-Disguised Manganese Dioxide Nanoparticles for Neuroprotection by Reducing Oxidative Stress and Modulating Inflammatory Microenvironment in Acute Ischemic Stroke"为题，在线发表于Advanced Science（DOI: 10.1002/advs.202101526）上。复旦大学药学院博士生李潮为论文的第一作者，蒋晨教授为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金项目支持。
WILEY
论文信息：
Macrophage-Disguised Manganese Dioxide Nanoparticles for Neuroprotection by Reducing Oxidative Stress and Modulating Inflammatory Microenvironment in Acute Ischemic Stroke
Chao Li, Zhenhao Zhao, Yifan Luo, Tingting Ning, Peixin Liu, Qinjun Chen, Yongchao Chu, Qin Guo, Yiwen Zhang, Wenxi Zhou, Hongyi Chen, Zheng Zhou, Yu Wang, Boyu Su, Haoyu You, Tongyu Zhang, Xuwen Li, Haolin Song, Chufeng Li, Tao Sun, Chen Jiang*
Advanced Science
DOI: 10.1002/advs.202101526
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101526
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