尽管已经有了一些有效的治疗癌症的方法，但由于其耐药性和患者的低反应，它仍然对人类健康和生命构成了巨大的威胁。
2021年9月7日，来自东南大学王进科等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Longnon-coding RNA NR2F1-AS1 induces breast cancer lung metastatic dormancy byregulating NR2F1 and ΔNp63”的研究论文，通过结合铁纳米粒子和癌症特异性基因干扰，开发了一种基于铁代谢的疗法。
尽管已经有了一些有效的治疗癌症的方法，但由于其耐药性和患者的低反应，它仍然对人类健康和生命构成了巨大的威胁。因此，各种癌症治疗方法已经被开发出来，通过一种细胞死亡形式，如细胞凋亡、坏死、坏死和热死，诱导癌细胞死亡。最近，铁萎缩作为另一种细胞死亡形式引起了越来越多的关注。在2012年，铁萎缩被确定为一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡。
自从被发现以来，由于其作为新型抗癌治疗策略的目标的潜在作用，铁中毒已经引起了相当大的关注。因为铁萎缩是一种调节细胞死亡的形式，免疫系统可能部分地通过铁萎缩来防止肿瘤的发生。更有趣的是，人们发现铁萎缩可以以波浪式的方式在细胞间传播，对邻近的细胞表现出强大的杀伤力。铁蛋白酶的另一个吸引人的地方是它有可能克服抗药性，如化疗抵抗，并改善癌症免疫疗法。因此，铁蛋白酶的抗肿瘤作用已经在变异性癌症中得到了迅速和广泛的探索。
然而，这些研究大多集中在寻找各种抑制或耗尽系统xc-、GPX4和CoQ1022的铁蛋白诱导剂的化合物上。这些化合物可能会受到与传统癌症药物相同的耐药性问题的挑战。例如，IREB2被确定为erastin诱导的铁萎缩中的一个高置信度基因，然而，当REB2被沉默时，铁代谢相关基因的表达将发生变化，使细胞对铁萎缩产生抗性。
目前，氧化铁纳米粒子（IONPs）已经成功地作为MRI造影剂用于癌症诊断和贫血治疗。然而，IONPs还没有被用于癌症治疗。然而，许多研究表明，IONPs可以在细胞的酸性溶酶体中释放亚铁（Fe2+）或铁（Fe3+）。释放的Fe2+参与芬顿反应，产生有毒的羟基自由基（-OH），这是活性氧（ROS）之一，以诱导癌细胞的铁萎缩。因此，铁吞噬作用驱动的纳米治疗癌症的方法变得越来越有吸引力。
此外，人们发现，纳米粒子诱导的癌细胞的铁萎缩在传播波中消除了所有邻近的细胞。然而，细胞对铁的浓度很敏感，浓度的一点波动就会引起很大的反应。由于铁对细胞的重要性，细胞已经进化出一套机制来维持细胞内铁的平衡。因此，细胞内的铁处于微妙的调节之下，以保持铁的平衡。细胞能够有效地储存和输出从内化IONPs释放的细胞内多余的铁离子。因此，单一的IONPs处理所诱导的铁中毒是太少了，无法在临床上利用来治疗癌症。
NF-κB是一种序列特异性的DNA结合转录因子，几乎在所有癌症中都被过度激活。因此，为了使该蛋白失活，设计了一个基因表达载体，可以在NF-κB特异性启动子39的控制下表达一个针对NF-κB RELA/P65的人工微RNA。这个启动子由一个NF-κB诱饵序列和一个最小启动子组成，因此它的转录激活活性依赖于细胞中的NF-κB活性。以前的研究结果验证了DMP可用于实现癌细胞特异性基因的表达，这取决于癌细胞中NF-κB的过度活性。通过使用该启动子，开发了两种癌症基因疗法。一种是由显示在癌细胞表面的人工新抗原诱导的癌症免疫疗法。另一种是通过CRISPR/Cas9切割端粒或通过Cas13a切割致癌mRNAs诱导的癌症基因疗法。在这些研究中，成功地通过DMP启动子在癌细胞中选择性地控制新抗原和Cas9或Cas13a的表达。
在这项工作中，基于这些先前的研究推断，抑制输出细胞内铁离子的基因对IONPs处理的癌细胞应该是致命的，因为抑制会阻止细胞输出IONPs产生的铁离子，从而可以加强IONPs诱导的铁中毒。基于这一推测，通过将DMP控制的基因干扰工具与DMSA包裹的Fe3O4纳米颗粒（FeNP）相结合，开发了一种被称为基因干扰-铁萎缩疗法（GIFT）的癌症疗法。通过DMP控制的CRISPR/Cas13a和microRNA（miRNA）特异性地敲除癌细胞中两个铁代谢基因，即FPN和LCN2的表达，FeNP治疗在代表各种血液和实体肿瘤的各种癌细胞中诱导了剧烈的铁质化。然而，该疗法对正常细胞的影响很小。通过使用病毒（腺病毒相关病毒，AAV）和非病毒（PEI修饰的Fe3O4纳米颗粒，FeNC）载体，小鼠体内不同异种移植肿瘤的生长也被该疗法明显抑制了。
总之，该研究展示了一种基于基因干扰增强的铁中毒的癌症疗法。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25632-1
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