免疫检查点疗法的组合在许多人类癌症的治疗中显示出令人鼓舞的结果。然而，与单药免疫疗法相比，这种组合疗法的成本较高，副作用较大，限制了它们的进一步应用。
2021年9月2日，来自复旦大学宋少莉和上海大学田启威等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“Engineering a SmartAgent for Enhanced Immunotherapy Effect by Simultaneously Blocking PD-L1 andCTLA-4”的研究论文，开发了一种新型的智能药剂KN046@19F-ZIF-8，以克服这些限制，为更有效的免疫疗法的临床应用提供了一种工程策略。
提高T细胞活性的免疫检查点疗法在治疗许多人类癌症方面取得了令人鼓舞的进展，尤其是恶性和化疗耐药的癌症。在用于此类疗法的免疫检查点抑制剂中，CTLA-4和PD-1抗体已成为激活抗肿瘤免疫反应的最有效药物，并已被美国食品和药物管理局批准用于治疗许多癌症。
然而，事实证明，使用单药免疫疗法很难达到20%以上的客观反应率。因此，有人提出了CTLA-4和PD-1抗体的组合，用于同时阻断PD-L1和CTLA-4，以提高反应率。2015年，Opdivo（一种PD-1抗体）和Yervoy（一种CTLA-4抗体）的组合被批准用于治疗转移性黑色素瘤。临床结果令人鼓舞，联合治疗组有72%的患者在5年后仍然存活。不幸的是，这种联合用药不仅价格昂贵，而且比单药免疫疗法的副作用更大。因此，开发低价值、高效率的免疫治疗药物和治疗方法仍然是一个巨大的挑战。
简化免疫抗体，只保留其有效部位，是降低其副作用和成本的主要策略。基于这种方法，设计了一种新型的重组人源化PD-L1/CTLA-4双特异性单域抗体-Fc融合蛋白（KN046），可以同时与PD-L1和CTLA-4结合，有效增强对肿瘤细胞的杀伤力。很少有研究探讨这种PD-L1/CTLA-4融合蛋白的治疗效果。此外，免疫抗体静脉注射后，由于脱靶效应，不能有效地在肿瘤中积累，所以生物利用度往往很低。因此，为了安全有效地将KN406送入肿瘤并发挥其治疗作用，需要进行工程设计。
具有高度生物相容性和生物可降解性的智能纳米递送剂不仅可以保护免疫疗法的活性成分不受损害，而且还可以准确地将抗体递送到肿瘤区域。ZIF-8是由锌（Zn2+）和咪唑形成的金属有机框架，是一种广泛使用的智能纳米递送剂，因为它可以被肿瘤中的弱酸性和高表达的谷胱甘肽（GSH）迅速降解。
例如，An等人报告了一种基于ZIF-8涂层金纳米球的工程智能剂。在正常组织中，ZIF-8涂层非常稳定，可以防止金纳米球的聚集；但是，由于ZIF-8的破坏，纳米球在肿瘤中被释放。因此，用ZIF-8包裹KN046可以减少在正常组织中的不良反应，提高其在肿瘤中的富集度，并防止其被免疫系统清除。
作为概念验证，设计了一种智能纳米试剂KN046@ZIF-8，以探索同时阻断PD-L1和CTLA-4的增强免疫治疗效果。为了实时监测抗体的释放，在ZIF-8中掺入氟，形成一个智能的19F-MRI探针，当ZIF-8被破坏时，F-MRI信号会被打开。KN406抗体在正常组织中受到ZIF-8的保护，但在肿瘤中释放出来，阻断PD-L1与PD-1的结合和CTLA-4与CD80/CD86的结合，从而有效增强对肿瘤细胞的杀伤力。此外，为了无创、实时地评估KN046@19F-ZIF-8的效果，采用了68Ga-NOTA-GZP，以及18F-FDG正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）来实时监测反映肿瘤中免疫激活状态的颗粒酶B。
总之，智能制剂KN046@19F-ZIF-8不仅提高了抗体药物治疗肿瘤的免疫反应率，而且降低了其毒副作用，从而取得了良好的抗肿瘤疗效。该研究为更有效的免疫疗法的临床应用提供了一种工程策略。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202102500
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