分散的肿瘤细胞在觉醒进行转移性生长之前，往往会在远处的器官中陷入长期的休眠阶段，其特点是增殖减少但持续生存。然而，转移性休眠和唤醒的调节机制在很大程度上是未知的。
2021年9月2日，来自中科院上海营养与健康研究所胡国宏等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Longnon-coding RNA NR2F1-AS1 induces breast cancer lung metastatic dormancy byregulating NR2F1 and ΔNp63”的研究论文，表明乳腺癌干细胞（BCSCs）的上皮样和间质样亚群在肺部表现出不同程度的休眠和致瘤性。长非编码RNA（lncRNA）NR2F1-AS1（NAS1）在休眠的间质样BCSCs中上调，并在功能上促进肿瘤扩散，但减少肺部的增殖。
乳腺癌是对妇女健康的一大威胁，肿瘤细胞转移到重要器官，如肺、脑、肝和骨，是大多数乳腺癌患者的死亡原因。在转移过程中，播散的肿瘤细胞（DTCs）往往会在远处器官陷入长期的休眠阶段，其特点是增殖缓慢，持续生存，并对辅助化疗产生抵抗力。转移性休眠在临床上是一种威胁，因为单独的肿瘤细胞或病灶可以存在几个月、几年甚至几十年而不被发现，同时有可能重新激活并导致肿瘤复发。
肿瘤休眠的临床重要性早已被认识。一些研究揭示了一些肿瘤内在的因素，包括p38、TGFβ和NF2F1，它们调节着癌细胞的休眠状态。肿瘤微环境也被证明可以影响扩散的癌细胞的休眠和重新激活。然而，对转移性休眠的调节机制还远未完全了解。尤其耐人寻味的是，为什么肿瘤细胞在原发部位积极生长和扩散后会陷入增殖停滞，以及是什么原因导致它们此后重新激活。
以前的研究已经注意到，休眠期的肿瘤细胞可能再现了正常干细胞，以调节生长停滞和延长多能性。最近，休眠的DTCs与癌症干细胞（CSCs）的相似之处也被讨论。更重要的是，休眠的肿瘤细胞在长期静止后仍有能力启动新的肿瘤，这是CSCs的一个决定性特征。据报道，乳腺癌的潜伏转移细胞富含CD44高CD24低的群体，这是乳腺癌中CSCs的典型特征。
然而，也有人观察到，由肺部常驻细胞产生的基质骨形态发生蛋白（BMP）通过损害其干性诱导DTC的休眠，而BMP抑制剂COCO增强了潜伏细胞的干性特征并重新激活这些细胞。其他研究也显示，干细胞特性的获得对于DTCs的定植和生长至关重要。因此，目前对转移性休眠和癌症干性之间关系的理解似乎是不一致的，有必要开展更多的工作来阐明CSCs在转移性休眠和重新激活中的作用。
事实上，CSCs是指异质性肿瘤细胞的次要亚群，具有增强的肿瘤启动能力，其本身也可能是异质性的。在乳腺癌中，CSCs最初是通过CD24的低表达或阴性表达和CD4426的高表达来识别的。随后的研究表明，高醛脱氢酶（ALDH）活性也标志着乳腺癌干细胞（BCSCs）。CD24-CD44+BCSCs和ALDH+BCSCs基本上是不同的群体，分别具有间质和上皮的特征。有趣的是，功能研究显示，ALDH+ BCSCs比CD24-CD44+ BCSCs更具增殖性和致瘤性，而ALDH-CD24-CD44+间质BCSCs则倾向于静止。这与上皮-间质转化（EMT）后的癌细胞倾向于生长停滞的概念一致。这些研究表明，CSCs的异质性可能为关于CSCs在转移性休眠中的作用的不一致的观察提供了解释。
最近，人们发现lncRNAs可以调节各种癌症过程，如EMT、增殖、生存和转移。一些lncRNAs的表达也与转移性休眠有关。报道了lncRNA BORG在休眠期乳腺癌细胞系中的不同表达。此外，还发现NAS1在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的晚期复发中被上调，并能调节体外细胞生长。据报道，它还通过其microRNA-sponging功能调节其他几种癌症类型的进展。然而，这些lncRNAs在转移性休眠中的功能作用还没有得到验证。
总之，该研究证明lncRNA NAS1在间质类BCSCs中高度表达，并揭示了其通过调节NR2F1-ΔNp63轴促进癌细胞在肺部传播和转移休眠的功能。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25552-0
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