来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
缺氧诱导因子 (HIF) 通过招募共激活因子和染色质修饰酶来激活靶基因的转录。肽基精氨酸脱亚胺酶 4 (PADI4) 催化组蛋白精氨酸残基脱亚胺为瓜氨酸。
2021年8月27日，约翰霍普金斯大学Gregg L. Semenza（2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者）及西安交通大学刘青光共同通讯在ScienceAdvances在线发表题为“Histone citrullination by PADI4 is required for HIF-dependent transcriptional responses to hypoxia and tumor vascularization”的研究论文，该研究证明PADI4 表达在乳腺癌和肝细胞癌细胞中以 HIF 依赖性方式诱导。PADI4 反过来被 HIF 募集到缺氧反应元件 (HRE)，并且是 HIF 靶基因转录所必需的。
缺氧诱导 HRE 处的组蛋白瓜氨酸化，这是 PADI4 和 HIF 依赖的。RNA测序显示，乳腺癌细胞中几乎所有的HIF靶基因都依赖于PADI4。PADI4 是小鼠乳腺和肝脏肿瘤生长和血管生成所必需的。PADI4 表达与人乳腺癌活组织检查中的 HIF-1α 表达和血管化相关。因此，对缺氧的转录反应需要 HIF 依赖的 PADI4 募集到靶基因和局部组蛋白瓜氨酸化。
O2可用性降低（缺氧）是肿瘤微环境的一个特征。局部晚期乳腺癌中氧分压的测量结果显示，与正常乳腺组织相比，所有肿瘤区域的 PO2中位数为 10 mmHg（约 1.4%O2），其中四分之一的 PO2小于 2.5 mmHg。PO2的中位数为 65 mmHg（~9.3%O2），并且没有 PO2小于 15 mmHg 的区域 。肝癌也是高度缺氧的，四分之三的肿瘤检测的 PO2为 10 mmHg 或更低 。
瘤内缺氧是乳腺癌和肝癌进展的驱动力，由缺氧诱导因子 (HIF) 介导，HIF 是异二聚体蛋白质，由O2调节的 HIF-1α、HIF-2α 或 HIF- 3α 亚基和组成型表达的 HIF-1β 亚基组成。原发性肿瘤活检中 HIF-1α 表达增加与乳腺癌患者的无病、无进展和总生存期降低有关，并与淋巴结转移和肝细胞癌患者的总生存期降低有关。
为应对缺氧，HIF 激活数百个基因的转录，这些基因在血管生成、代谢重编程、细胞外基质重塑、侵袭和转移、癌症干细胞特化和免疫逃避中起关键作用 。HIF 激活转录的分子机制是一个活跃的研究领域。HIF 与包含核心 HIF 结合序列 5'-RCGTG-3'（R = A 或 G）的缺氧反应元件 (HRE) 结合并募集介质亚基、组蛋白修饰酶和染色质重塑复合物。正是通过募集这些蛋白质，HIF 和其他激活剂才能提高转录起始和延长的速率。HIF 还被证明可以调节编码共激活蛋白的基因的转录，然后 HIF 将其募集到靶基因。
众所周知，组蛋白尾部赖氨酸残基的乙酰化可减少其净正电荷，从而减少与带负电荷的 DNA 的相互作用，使 RNA 聚合酶 II 能够接近 DNA 并将其转录为 mRNA。此外，bromodomain蛋白与具有乙酰化赖氨酸残基的组蛋白特异性结合。一种鲜为人知的降低其净正电荷的组蛋白翻译后修饰是精氨酸 (Arg) 残基水解为瓜氨酸 (Cit)，其由肽基精氨酸脱亚胺酶 PADI2和 PADI4催化。PADI4 将组蛋白 H4 的 Arg-3 水解为 Cit，并催化 H3 的 Arg 残基 2、8、17 和 26 ，H2A的Arg-3和 H1 的 Arg-54 脱亚胺化（瓜氨酸化）。除了影响组蛋白-DNA 相互作用外，瓜氨酸化还可能影响组蛋白-组蛋白相互作用以及组蛋白与其他染色质蛋白的相互作用。
PADI4 表达增加在多种癌症类型中得到证实，包括乳腺癌和 HCC。用泛 PADI 抑制剂 Cl-脒治疗会损害乳腺肿瘤异种移植物的生长。PADI 表达在暴露于缺氧或 HIF 诱导剂二甲基草酰甘氨酸的人神经胶质瘤细胞中被诱导。在食管癌细胞系中强制 PADI4 过表达刺激了肿瘤异种移植物的生长并增加了 CA9 的表达。该研究证明PADI4 表达在乳腺癌和肝细胞癌细胞中以 HIF 依赖性方式诱导。PADI4 反过来被 HIF 募集到缺氧反应元件 (HRE)，并且是 HIF 靶基因转录所必需的。
缺氧诱导 HRE 处的组蛋白瓜氨酸化，这是 PADI4 和 HIF 依赖的。RNA测序显示，乳腺癌细胞中几乎所有的HIF靶基因都依赖于PADI4。PADI4 是小鼠乳腺和肝脏肿瘤生长和血管生成所必需的。PADI4 表达与人乳腺癌活组织检查中的 HIF-1α 表达和血管化相关。因此，对缺氧的转录反应需要 HIF 依赖的 PADI4 募集到靶基因和局部组蛋白瓜氨酸化。
参考消息：
http://advances.sciencemag.org/content/7/35/eabe3771
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