免疫规避是基于T细胞的癌症免疫治疗的主要障碍。肿瘤排斥抗原表达不足导致内在免疫抵抗，而干扰素γ（IFN-γ）诱导的程序性死亡配体1（PD-L1）的高表达则是诱导性免疫抵抗的原因。
2021年8月31日，来自华东师范大学徐志爱与中科院上海药物所于海军等研究团队在Advanced Materials上在线发表了题为“Engineering Chameleon Prodrug Nanovesicles to IncreaseAntigen Presentation and Inhibit PD-L1 Expression for Circumventing ImmuneResistance of Cancer”的研究论文，开发了一种多功能的原药纳米囊泡，为减少肿瘤免疫抵抗和增强肿瘤免疫治疗提供了一种新的靶向策略。
目前的免疫疗法由于肿瘤抗原的表达不足而受到癌症免疫逃避的困扰。肿瘤细胞通过主要组织相容性复合体I类（MHC-I）在表面表达肿瘤相关抗原，这些抗原可以被细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）有效识别，从而使肿瘤消退。然而，一些证据表明，肿瘤细胞由于过度自噬而导致MHC-I表达不足。因此，肿瘤细胞借用自噬机制来保护自己免受代谢压力造成的细胞凋亡和坏死。最近的研究发现，肿瘤细胞将MHC-I吞入自噬体，然后运输到溶酶体进行生物降解。因此，肿瘤细胞的自噬占主要机制之一，并导致T细胞免疫反应被抑制和内在免疫逃避，这使得自噬成为癌症治疗的一个有希望的目标，即抑制癌细胞自噬，提高表面MHC-I的表达，改善肿瘤细胞的免疫识别。
除了基于自噬的MHC-I生物降解外，免疫疗法的治疗效果受到了治疗引起的免疫抵抗的严重限制。例如，由肿瘤浸润性T淋巴细胞分泌的促炎症细胞因子，如γ干扰素（IFN-γ），可以通过Janus激酶/信号转导剂和转录激活剂信号通路，上调肿瘤细胞上程序性死亡配体1（PD-L1）的表达。PD-L1与CTLs表面表达的程序性死亡1（PD-1）结合，使CTLs失活，导致获得性免疫抵抗。因此，如何同时规避内在和获得性免疫抵抗，提高免疫治疗效果是一个艰巨的挑战。
在以前的研究中，开发了一种肿瘤酶微环境可激活的纳米载体，用于全身性递送化疗药物，吲哚胺2,3d加氧酶1抑制剂NLG919或含溴域蛋白4（BRD4）抑制剂JQ1。用JQ1抑制BRD4，可显著下调IFN-γ诱导的PD-L1表达，使肿瘤细胞对化疗免疫疗法敏感。
在此，为了尽量减少肿瘤细胞的MHC-I和PD-L1相关的免疫规避，构建了一种脂质包裹的纳米囊泡，其核心是多西环素（Doxy），脂质双分子层是JQ1原药。预计这种纳米颗粒会抑制自噬，并增强肿瘤细胞表面的MHC-I表达。负载的JQ1原药也将减少IFN-γ诱导的PD-L1在肿瘤细胞表面的表达。
该纳米囊泡进一步功能化了可被酶清除的聚乙二醇（PEG）电晕，以延长血液循环和CRGDK配体的肿瘤靶向积累。此外，该纳米囊泡加载了IR-1061荧光染料，用于在第二个近红外（NIR-II）生物窗口（1000-1700纳米）成像和激光触发的有效载荷释放，以加强有效载荷的生理效应。已经证明，原药纳米囊泡可以特异性地恢复MHC-I-抗原呈递，并抑制肿瘤细胞表面的PD-L1表达，从而共同促进免疫反应，更有效地抑制肿瘤生长。
因此，基于原药纳米颗粒的组合疗法代表了一种规避免疫抵抗和改善癌症免疫疗法的新策略。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202102668
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