黑色皮质素是多肽激素，对调节应激反应、能量平衡、炎症和皮肤色素沉着至关重要。它们的功能由五个G蛋白偶联受体（MC1R-MC5R）介导，主要是通过刺激性G蛋白（Gs）。MC1R是黑色素皮质素受体的创始成员，主要在黑色素细胞中表达，并参与黑色素的形成。MC1R的功能障碍与黑色素瘤和皮肤癌的发生有关。
2021年8月27日，来自中科院上海药物研究所徐华强和王明伟等研究团队在Cell Research上在线发表了题为“Structural mechanism of calcium-mediated hormonerecognition and Gβ interaction by the human melanocortin-1 receptor”的文章，提出了三个MC1R-Gs复合物与内源性激素α-MSH、一种上市药物afamelanotide和一种合成激动剂SHU9119结合的低温电子显微镜结构。
黑素皮质素是由促肾上腺皮质激素（ACTH）和三种黑色素细胞刺激素（α-MSH、β-MSH和γ-MSH）组成的一类内源性多肽激素，它们通过作用于黑素皮质素受体（MC1R-MC5R）参与机体应激反应、能量平衡、免疫调节和色素沉着等生理活动。黑素皮质素的分泌受到胃饥饿素、瘦素和胰岛素等激素的调控。
鉴于黑素皮质素系统在体内的重要作用，目前已有多种黑素皮质素多肽类似物被开发作为治疗皮肤病、肥胖症、厌食和2型糖尿病等疾病的潜在药物。比如，α-MSH类似物阿法诺肽（Afamelanotide）和赛美拉肽（Setmelanotide）分别获批用于治疗红细胞生成性原卟啉病和管理基因缺陷导致的肥胖人群的超常体重。
然而，由于缺乏对黑素皮质素与其受体复合物结构的认识，黑素皮质素与五种黑素皮质素受体之间相互作用的具体机制尚不清楚。比如环形多肽配体SHU9119不仅是MC1R和MC5R的部分激动剂，也是MC3R和MC4R的拮抗剂。黑素皮质激素系统的结构信息将助力我们对该家族配体差异活性分子基础的理解。
该研究提出了三个MC1R-Gs复合物与内源性激素α-MSH、一种上市药物afamelanotide和一种合成激动剂SHU9119结合的低温电子显微镜结构。这些结构揭示了黑皮素中保守的HFRW图案的正交结合口袋以及钙离子在配体结合中的关键作用。它们还证明了不同配体之间不同活性的基础。此外，从这些结构中还发现了MC1R和Gβ亚基之间的意外相互作用。
总之，研究结果阐明了钙离子介导的配体识别的保守机制，G蛋白耦合的特定模式，以及黑色素皮质激素受体的普遍激活途径。
参考链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00557-y
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