中山大学孙逸仙纪念医院苏士成Advanced,Science,揭示肿瘤微环境中肽水解信号调控肿瘤细胞干性新机制

目前,以肿瘤细胞为中心的治疗模式通常不足以根除癌症。大量文献表明,肿瘤微环境中的基质细胞如巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等,可以促使肿瘤复发和治疗抵抗。相关工作于8月7日发表在国际著名期刊AdvanceScience上。总的来说,苏士成团队揭示了肿瘤微环境中促肿瘤成纤维细胞亚群通过肽水解-脂代谢信号轴调控肿瘤细胞干性的新机制。

目前,以肿瘤细胞为中心的治疗模式通常不足以根除癌症。大量文献表明,肿瘤微环境中的基质细胞如巨噬细胞、淋巴细胞和成纤维细胞等,可以促使肿瘤复发和治疗抵抗。因此,靶向这些细胞具有潜在的治疗意义。在所有肿瘤基质细胞中,肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associated fibroblasts,CAFs)是最丰富的成分之一,其在肿瘤进展中起着至关重要的作用。CAFs能够通过细胞外基质合成和重塑、免疫检查点、细胞因子和外泌体来影响肿瘤的发生和发展。这表明CAFs在肿瘤发病过程中发挥着重要作用,靶向CAFs来治疗肿瘤具有良好的应用前景。然而,CAFs并不是一个同质的细胞群体,它们发挥着促癌或抑癌作用。同时,由于缺乏明确的细胞表面标记,使得CAFs的相关研究进展十分缓慢。

值得注意的是,2018年,中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士和苏士成研究员团队在乳腺肿瘤中鉴定出一个促肿瘤的CD10+GPR77+CAFs亚群,并发现该亚群通过分泌白细胞介素(IL)-6和IL-8维持肿瘤细胞的干性。而这个作用是通过GPR77的补体信号触发的NFκB信号通路持续活化所导致的。相关工作发表在Cell杂志上。然而,CD10在CAFs上的作用和机制尚不清楚。

CD10作为一种中性肽链内切酶,能够在短肽上的疏水氨基酸的N端切割短肽,其底物一般少于43个氨基酸。那么,肿瘤相关成纤维细胞上的CD10是否通过水解短肽来发挥作用呢?为了验证这个猜想,苏士成研究团队通过比对高和低比例CD10+成纤维细胞浸润肿瘤组织间液 (tumor interstitial fluid, TIF) 中的多肽谱并通过体外酶切反应验证,发现OGP是CD10在肿瘤微环境中的主要底物之一。在进一步研究中,他们发现CD10通过水解并失活肿瘤微环境中的OGP从而维持乳腺肿瘤细胞干性和促进肿瘤化疗耐受。机制上,OGP能够抑制NFκB信号通路,进而抑制SCD1的表达。而SCD1是合成单不饱和脂肪酸过程中的限速酶,它能够通过影响肿瘤细胞中的脂不饱和度来维持肿瘤细胞干性。相关工作于8月7日发表在国际著名期刊Advance Science上。

总的来说,苏士成团队揭示了肿瘤微环境中促肿瘤成纤维细胞亚群通过肽水解-脂代谢信号轴调控肿瘤细胞干性的新机制。同时,该研究也提示了通过靶向特定CAFs亚群,进而利用肿瘤干细胞的代谢脆弱性来治疗肿瘤的可能性,这有望用于改善现有的治疗方法。

WILEY

论文信息:

A CD10-OGP Membrane Peptolytic Signaling Axis in Fibroblasts Regulates Lipid Metabolism of Cancer Stem Cells via SCD1

Shubin Yu, Yiwen Lu, An Su, Jianing Chen, Jiang Li, Boxuan Zhou, Xinwei Liu, Qidong Xia, Yihong Li, Jiaqian Li, Min Huang, Yingying Ye, Qiyi Zhao, Sushi Jiang, Xiaoqing Yan, Xiaojuan Wang, Can Di, Jiayao Pan, and Shicheng Su*

Advanced Science

DOI: 10.1002/advs.202101848

原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101848

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