刚刚，由美国加州大学伯克利分校里Richmond Sarpong教授(师从全合成+方法学大师Brian M. Stoltz)和美国默克的Yu-hong Lam与Charles S. Yeung联手采用蓝光LED，一步从六元环上剔除杂原子（N,O,S）,变成五元环，实现环收缩。相关成果以 “Photomediated ring contraction of saturated heterocycles “为题被正式刊登在《Science》。这是Sarpong教授在沉寂了两年，继2018年连发一篇Science（Science 2018, 361, 171–174. ）、一篇Nature（Nature 2018, 564, 244–248. ）之后又一力作!
Sarpong教授是一位加纳裔美国化学家，因在西非加纳的童年时期亲眼目睹了药物伊维菌素对抗河盲症的有效性成果后，对化学产生了浓厚的兴趣。Sarpong教授课题组专注于生物活性复杂有机分子的合成，特别关注来自海洋或陆地动植物群的次生代谢物。Richmond 希望通过他实验室的工作，以这些天然产品作为新药的灵感来源，通过对合成方法和策略的研究，推动更有效地制备具备药物潜能的生物活性化合物。
Sarpong教授
饱和杂环，尤其是哌啶，是生物活性小分子中最常见的构成之一。哌啶支架在药物和农用化学化合物库中的重要地位使得人们对其位点选择性衍生化方法的开发越来越感兴趣。C(sp 3 )–H 功能化的最新进展为哌啶骨架的外围功能化提供了许多思路，改变了对其功能化的范式。相比之下，修饰哌啶骨架的方法则较少。因此寻求用于对饱和杂环骨架进行修饰的方法对于药物发现特别有价值，其中最大限度地提高结构多样性尤为重要。所以，寻求开发哌啶和相关饱和杂环到碳环骨架的环收缩以实现核心而不是外围修饰的新方法获得越来越多的关注。
Sarpong教授课题组在最新的这篇Science中，针对这种存在于许多治疗剂和生物活性天然产物中，并且在许多药用和农用化学化合物库中含量丰富的饱和杂环的合成进行了深入探讨。描述了可见光介导的α-酰化饱和杂环的缩环反应。这种非常规转化与传统的环收缩正交，挑战了杂环多样化的范式，包括哌啶、吗啉、噻烷、四氢吡喃和四氢异喹啉衍生物，这种 Norrish II 型裂解反应的新型变体合成取决于特定化学环境中光反应性酮基团之间的反应性差异。作者对该该策略进行拓展，成功的将其应用于药物衍生物、肽和糖的重构和修饰。
Sarpong教授接受采访时说道，他坚信：该策略是朝着单原子交换迈出的重要一步——有机化学家的愿望清单上的梦想反应之一。
光介导的饱和杂环的缩环反应研究
如图1，在光照条件下，反应的成功取决于底物和反应产物之间对光反应性的细微差异。因此，该反应的光化学过程是环收缩反应的突破口。尽管存在与苯酮底物的副反应和过度反应相关的潜在挑战，但基于I和V吸收率的预期差异，作者推断调整光的波长可以选择性地促进所需的反应性，同时最大限度地减少副反应和过度反应发生。令人欣慰的是，使用 400 nm 蓝色 LED 灯对3a进行光照射，在室温下1,2-二取代环戊烷4a的产率为 73%。反应过程中哌啶氮上的保护基团磺酰基在提高产率起到了重要作用，这可能是由于其在反应条件下的稳定性和增强了4a中的分子内 H氢键作用。哌啶氮上的其他吸电子基团，例如苯甲酰基、Boc 或新戊酰基，则是导致环收缩产物的产率较低的原因。溶剂的选择也很关键，苯可以增强4a 中的氢键，具有最高的产率和非对映选择性。降低底物浓度也能提高产量，0.05 M 的浓度可能会减慢竞争性非生产性分子间副反应的速度，被确定为最佳浓度。根据这些观察，作者确定了哌啶底物的磺酰基衍生物的一组优化条件，其中 4a的分离产率为84%，同时高非对映选择性该反应可以在连续（流动）条件下以克量级规模进行。
图1. 光介导的饱和杂环的缩环反应研究
光介导缩环反应的底物拓展
在优化条件下，探索了可见光介导的环收缩的适用性（图 2）。首先对氮原子上基团的一般性进行研究。芳基磺酰基衍生的哌啶具有吸电子取代基例如酮、酯和卤素，导致相应环收缩产物的产率较高。尽管哌啶氮上的芳基磺酰基取代基导致最高的环收缩产物产率，但在氮上带有酰基、氨基甲酰基和脲型基团的底物也实现了成功收缩环。其次含亚磷酰胺的底物也有能力提供环戊烷产物，其产率与观察到的带有磺酰基的底物相当。作者还根据 α-芳酰基的性质研究了环收缩的情况。该反应显示对空间敏感，与异构的邻甲基取代相比，对甲基取代产生更高的产率和非对映选择性。同时具有给电子取代基的芳基酮，如醚和硫醚，对所需产物具有良好的收率和非对映选择性。最后，作者还将环收缩方法应用于生物活性小分子，以证明候选药物后期衍生化的潜力。经反应，MDMC（兴奋剂）、利米特罗（支气管扩张剂）、卡西酮（DAT 再摄取抑制剂）和甲氟喹（抗疟药）都成功进行了缩环反应，收缩成相应的环戊烷异构体衍生物。作者还对肽多样化、环醚衍生物D-半乳糖衍生的双丙酮化物进行缩环反应探索，再次验证了该方法的普适性和强大的使用前景。
图2. 哌啶环收缩的底物范围
反应机理的理论计算
通过使用密度泛函理论 (DFT) 计算，作者发现极性更强所匹配的 α-哌啶基氢原子的 HAT 过渡态能量比 γ 位的C-H键低 9.0 kcal/mol。计算还揭示了 N-S 键过渡态的构象，其中羰基氧和磺酰基氧之间保持了最大分离（图3）。
图3.光介导的缩环反应机理的理论计算
总结：使用 Norrish II 型反应，Sarpong教授建立了一种通用的方法，用于哌啶和其他饱和杂环的支架重塑。反应过程的整体转换稳健，反应条件适用于多种不同类型的功能基团。光介导的缩环反应成功的关键是通过分子内 H 键对底物中的侧酮基团进行“光保护”，最后实验和计算结果都对该现象进行了佐证。同时，使用手性磷酸使该反应具有对映选择性。
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