来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
肝细胞癌是世界上致死率第四的恶性肿瘤，预后差。肝癌被诊断时常常已是晚期，因此缺乏有效治疗手段。近期，免疫检查点抑制剂在部分肿瘤治疗上获得一定的成功。作为最有潜力的免疫疗法，抗PD-1治疗对于某些难治性肿瘤可以达到长久控制，甚至治愈的效果。但是抗PD-1单药（派姆单抗pembrolizumab）在肝癌治疗中效果不佳。仑伐替尼是肝癌的一线靶向药物。在一项临床试验中，仑伐替尼联合派姆单抗（可乐组合）对不可切除肝癌治疗获达到44.8%的客观缓解率。但是并不是所有肝癌患者都从“可乐组合”中治疗获益，因此急需阐明“可乐组合”作用机制，并筛选最合适的病人。
2021年5月26日，复旦大学附属华山医院普外科陈进宏教授及陆录副教授共同通讯在Hepatology（IF=17.43）在线发表题为“LenvatinibTargets FGFR4 to Enhance Antitumor Immune Response of Anti-PD-1 in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，该研究为全球首次揭示了仑伐替尼联合PD-1抗体这个王炸组合在肝癌中的作用机制，研究提示仑伐替尼通过靶向FGFR4降低肝癌PD-L1水平以及Treg细胞浸润，从而增强抗PD-1疗效，并且提出肿瘤FGFR4和Treg细胞浸润水平是仑伐替尼联合抗PD-1疗效的潜在生物学标志物。
研究团队发现仑伐替尼可以降低肝癌的PD-L1水平和Treg细胞浸润。进一步研究发现FGFR4是仑伐替尼降低肝癌PD-L1最重要的靶点，并且仑伐替尼是通过抑制FGFR4/GSK3β途径促进PD-L1的泛素化降解。另外，研究团队还发现抗PD-1治疗后IL-2水平升高。而仑伐替尼可以通过靶向FGFR4抑制了IL-2诱导的Treg细胞分化，从而增强了抗PD-1疗效。最后，动物实验以及病人队列证实：高水平FGFR4表达和Treg细胞浸润的肝癌对仑伐替尼联合抗PD-1治疗更敏感。本研究揭示了仑伐替尼联合抗PD-1治疗的机制、提出了病人筛选方法，对于肝癌靶向免疫联合治疗策略具有重要的科学意义和临床应用价值。
关于本项研究结果，作者认为：首先，多项研究已提示高FGFR4的细胞系对仑伐替尼疗效更敏感。并且，高表达PD-L1的肿瘤对抗PD-1治疗具有更好的疗效，而高FGFR4的肝癌肿瘤具有更高PD-L1，因此可以相信高FGFR4的肝癌对抗PD-1治疗更敏感。另外，FGFR4作为肝癌中表达最高的FGFRs亚型能够有效抑抑制PD-L1表达，减少Treg细胞在肿瘤中的浸润，从而减轻抗PD-1治疗带来的适应性免疫耐受。最后，结合病人数据和动物实验结果，作者认为肿瘤FGFR4高低和Treg浸润水平是仑伐替尼联合抗PD-1治疗的潜在生物学标志物。
在本项研究在线发表后一个月，肝癌巴塞罗那分期主导者JosepM Llovet 教授同样在Hepatology发表题为“Immunomodulatory effects of lenvatinib plus anti-PD1 in mice and rationale for patienten richment in hepatocellular carcinoma”的研究论文，文章指出高Treg细胞浸润、低炎症信号以及VEGFR信号通路的激活是该联合治疗的筛选标志。两项研究结果在高Treg浸润上是一致的，但在FGFR4和VEGFR上存在差异，可能的原因是中国肝癌患者主要是乙肝肝硬化导致的肝癌，所以肝癌的成纤维细胞生长因子受体表达会高于西方人群。总体来说，两项研究相辅相成，为该联合治疗策略奠定了基础。
复旦大学附属华山医院普外科陈进宏教授、陆录副教授为本文的通讯作者，复旦大学附属华山医院伊陈禾博士研究生、陈丽蓉博士研究生、林志飞博士为本文共同第一作者。本研究受到科技部“十三五”重大科技专项资助。
参考消息：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.31921
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