I型光敏剂 vs II型光敏剂
光动力学疗法（PDT）是一种新兴的治疗方式，尤其是在癌症等重大疾病方面具有巨大的应用前景。在这一治疗方法中，外源激发光辐照激发光敏剂产生具有细胞毒性的活性氧（ROS）来对肿瘤进行杀伤。一般来说，产生活性氧主要有两条途径：一是电子转移途径，I型光敏剂受光激发并于周边的基底物质（如还原辅酶、氨基酸等）发生电子转移产生羟基自由基；二是能量转移途径，II型光敏剂受到光激发，将能量传递给氧气产生单线态氧。与单线态氧相比，羟基自由基的化学活性更高，是更具细胞杀伤力的活性氧物质。不仅如此，与II型光敏剂相比，I型光敏剂无需依赖氧气，对于肿瘤乏氧区域具有更好的治疗效果。
（图片来源：Adv. Mater., DOI: 10.1002/adma.202103748）
激发光条件有待改善
目前大多数有机光敏剂都是II型光敏剂，而具有聚集诱导发光（AIE）特征的光敏剂则能展现I型光敏剂的特点。然而，为了发挥AIE活性光敏剂的作用，一般需要利用紫外-可见光（200-700 nm）进行激发。这类波长的光源对组织的穿透有限，无法发挥诊疗性能，而具有长波长光学窗口的AIE活性光敏剂制备往往又非常复杂。因此，尽管AIE活性光敏剂对于提升PDT的治疗效果来说意义重大，但开发含有AIE活性光敏剂的多功能材料平台长期以来都是艰巨的挑战。
新型纳米平台实现羟基自由基产出的“三级跳”
为了优化改善AIE活性光敏剂的诊疗性能，唐本忠院士和深圳大学的王东等人联合提出了一种新型材料设计制备方法，构建了一种智能的肿瘤微环境响应型多功能纳米平台（MUM NPs）。该平台由AIE活性光敏剂、上转换纳米颗粒和二氧化锰组成，不仅展现出了乏氧耐受和深穿透的诊疗特点，还能实现ROS水平的“三级跳”、大幅提升羟基自由基的产出，最终发挥成像引导的光动力学治疗作用。相关工作以“Triple-Jump Photodynamic Theranostics: MnO2 Combined Upconversion Nanoplatforms Involving a Type-I Photosensitizer with Aggregation-Induced Emission Characteristics for Potent Cancer Treatment”为题发表在Advanced Materials。
一、AIE活性光敏剂的合成
正如图1所示，研究首先合成了AIE活性光敏剂MeOTTI，这一分子由二氢化茚-1,3-二酮（电子受体）、二甲氧基改性三苯胺（电子供体）以及噻吩片段构成，具有极强的D-A相互作用和扩展化的π共轭。通过检测MeOTTI在二氯甲烷/己烷溶剂中的光致发光谱，研究发现随着己烷比例的提高，发光强度可发生最高800倍的提升变化，证明了MeOTTI具有显著的AIE特征。不仅如此，ESR等表征也证实了MeOTTI可通过I型敏化过程产生自由基。
图1 “三级跳”光动力诊疗示意图
二、MUM NPs助力羟基自由基产出“三级跳”
随后，研究利用两亲性的DSPE-PEG2000-SH装载疏水的上转换纳米颗粒和MeOTTI分子，将其限制在内部空间中，同时DSPE-PEG2000-SH尾端的巯基可与高锰酸钾进行氧化还原反应，从而在外部空间形成二氧化锰壳层，最终制得MUM NPs。由于上转换纳米颗粒的存在，研究利用长波长的近红外（980 nm）激光对材料进行激发，发现只在704 nm处出现发射峰（正是MeOTTI在545 nm激光辐照下的发射峰），说明980 nm激光辐照下上转换纳米颗粒产生的发射被MeOTTI所吸收，并最终转变成MeOTTI的发射。进一步地在980 nm激光辐照下进行ROS检测发现，与单纯的MeOTTI相比，MUM NPs可产生非常可观的ROS（自由基）水平。这些结果说明，在MUM NPs中，上转换纳米颗粒可介导实现近红外波长下激发AIE活性光敏剂产生自由基。更重要的是，MUM NPs的二氧化锰壳层可与肿瘤细胞中过度表达的谷胱甘肽（GSH）反应，消耗GSH的同时产生锰离子，通过清除GSH可提升细胞内ROS（包括羟基自由基）水平。而产生的锰离子也可将过氧化氢转变成羟基自由基，因此通过MeOTTI、二氧化锰以及锰离子三方面的共同作用，可实现羟基自由基产出的三级跳（图2）。
图2 MUM NPs的光学和产生ROS的表征
三、活体诊疗效果
作者还通过瘤内注射的方式验证了MUM NPs在小鼠模型中的抗癌诊疗效果。如图3所示，MUM NPs可实现体内的荧光成像，在12小时内有效停留在肿瘤区域。不仅如此，MUM NPs释放的二价锰离子可在酸性过氧化氢环境中发生还原，影响T1加权的磁共振成像（MRI）过程，并最终强化肿瘤的MRI效果。最后，在激发的辐照下，MUM NPs可强力抑制肿瘤的增殖并破坏肿瘤血管组织，实现高效的抗肿瘤治疗。
图3 MUM NPs实现体内荧光-磁共振双成像模式
结论：在这项研究中，作者基于AIE活性光敏剂成功地发展了一种可清除GSH和受NIR调节的智能纳米平台。在这一平台中，上转换纳米颗粒和光敏剂MeOTTI之间的Förster共振能量转移（FRET）可使激发光波长从紫外-可见区域延长到近红外区域，显著强化了光学诊疗剂的组织穿透深度和羟基自由基产出效率。而肿瘤微环境响应的二氧化锰壳层分解可有效降低胞内GSH的表达，从而提升了羟基自由基的水平。同时，反应产生的锰离子能够催化过氧化氢产生羟基自由基，最终实现荧光-磁共振双成像引导的强效光动力学治疗。
文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202103748
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