PTEN在人类癌症中经常发生突变，PTEN突变体促进肿瘤的发展和转移。PTEN突变被认为与免疫调节有关，然而，其基本机制在很大程度上是未知的。
2021年8月26日，来自北京大学尹玉新等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“PTENα functions as an immune suppressorand promotes immune resistance in PTEN-mutant cancer”的研究论文，报告PTENα，PTEN的同种异形体，在带有停止获得的PTEN突变的癌症中保持活性。PTENα能保护肿瘤免受T细胞的杀伤，因此PTENα是抗肿瘤免疫疗法的一个潜在目标。
十号染色体上被删除的磷酸酶和PTEN在肿瘤发生中的重要性被其频繁的突变所强调，包括错义、无义、框架转换和大量缺失。PTEN的肿瘤抑制活性主要取决于它的脂质磷酸酶活性，它能拮抗PI3K/AKT的激活。因此，在人类癌症中发现了相当一部分PTEN错义突变，它们选择性地废除了其磷酸酶活性。
此外，一半以上的PTEN突变导致蛋白质截断和不稳定，这在功能上与PTEN缺失相当。尽管在PTEN截断或错义突变的癌症中，PI3K-AKT信号调节失调，但不同类型的PTEN突变的肿瘤结果是不同的。因此，仍然需要深入了解各种PTEN突变在肿瘤发生中的生物学功能，这对癌症治疗至关重要。
通过恢复或增强CD8+肿瘤浸润性T细胞的效应功能，免疫疗法已经彻底改变了晚期癌症患者的治疗方法。然而，这种疗法仅限于少数癌症患者，而且临床疗效往往随着肿瘤的发展而受到影响。以前的研究发现，肿瘤细胞可以劫持为限制免疫反应而制定的策略，从而影响T细胞的启动、激活和招募，造成肿瘤免疫逃逸。除了T细胞的这些过程外，有效的抗肿瘤免疫还需要细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）介导的细胞杀伤。
研究表明，CTLs的功能取决于靶细胞中ROS的产生，最近的研究进一步发现，CTLs会根据靶细胞的情况造成不同类型的细胞死亡。这些现象导致了这样的假设：肿瘤内在因素可能直接影响肿瘤细胞对CTL的敏感性，而不是影响T细胞的功能。迄今为止，关于肿瘤免疫逃逸的研究仍主要集中在肿瘤细胞对T细胞的影响上，而对肿瘤细胞是否能通过调节自身的代谢状态来逃逸CTLs介导的杀伤力知之甚少。
PTENα（也被称为PTEN-L）是第一个被确认的PTEN异构体，它含有一个额外的无序的173氨基酸N端。这个区域赋予PTENα与PTEN不同的功能。PTENα在肿瘤中的作用是复杂的，它在胶质母细胞瘤细胞中限制肿瘤生长，而在肝癌中促进癌变。到目前为止，PTENα在抗肿瘤免疫中的作用仍然难以捉摸。
该研究发现PTENα作为一种免疫抑制因子，限制了CD8+T细胞对PTEN突变癌症的反应，从而导致疾病的不良后果。PTENα不是直接影响T细胞的启动或分化，而是促进细胞对T细胞介导的细胞毒性的抵抗，导致肿瘤免疫逃逸。反之，PTENα的缺失会下调与氧化-还原过程相关的蛋白质的翻译，并在与细胞毒性T细胞孵化时增强铁质化，加剧炎症反应，促进免疫清除。
因此，PTENα作为T细胞细胞毒性诱导的氧化性细胞死亡的抑制剂，并强调了在抗肿瘤免疫治疗中靶向PTENα的重要性。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25417-6
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