物种间的差异决定动物模型无法完全再现人类生理与病理表型。近年来，以人源化肝脏和血液为主的小鼠模型成为医学、药学及产业化领域的研究热点，有望成为阐明人类疾病发生机制，推动新药研发的重要临床前研究模型。然而小鼠体型大小和生理功能均与人体存在巨大差异，且有采样少、不利于药物代谢动态监控等缺陷，严重限制了肝脏人源化小鼠在疾病模拟和药物筛选中的应用。因而亟需开发更大更接近人的肝脏人源化动物模型。但目前缺少针对较大体型动物的人源肝细胞再殖预处理方案，人源化肝脏尚无法在小鼠以外模型中实现。
大鼠，在体型上比小鼠大十倍以上，易于手术、采样与药物代谢动态观察，在生理和病理表型上也更接近与人。大量药物毒理和药代外推数据建立在大鼠模型基础之上，决定着新药研发的命运。开发肝脏人源化大鼠模型不仅能进一步反映人类肝脏毒理药代特征，也能充分满足采样需求实现药物代谢动态分析，从而加速新药研发，更将为人源化大动物模型构建提供理论借鉴和桥接作用。
Advanced Science最近发表了由中科院分子细胞科学卓越创新中心惠利健研究员、日本筑波大学医学医疗系消化外科、五邑大学广东省医学大动物模型重点实验室、江苏大学再生医学研究院郑允文教授及华东师范大学李大力教授等合作的研究性论文“Survival-Assured Liver Injury Pre-Conditioning (SALIC) enables robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-Rag2-/-IL2rg-/- rats”(DOI：10.1002/advs.202101188)。这项研究首先构建了适合人源肝细胞移植的具有自发性肝损伤的严重免疫缺陷 Fah-/-Rag2-/-IL2rg-/-（FRG）大鼠。进而发现FRG大鼠具有对肝损伤极其敏感而死亡率高和人源肝细胞在FRG大鼠肝脏中再殖效率慢于小鼠肝脏的特点。通过系统开发出一套简易的低浓度结合固定时间NTBC（抑制FRG大鼠自发性肝损伤药物）循环加药的预处理方案，实现了在确保高存活率（5个月存活率 > 80%）的前提下维持慢性肝损伤。最终利用这一预处理方案结合人源肝细胞移植，构建了世界首个超过30%人源化肝脏嵌合率的大鼠模型。人源化大鼠肝脏不仅在药物代谢酶的表达上与人原代肝细胞相似，并呈现出与人类肝脏一致的代谢基因区域表达（liver zonation）特征，而且具有人类特有的体内药物代谢谱和动力学特征。长期、连续多点采样（血、胆汁、尿等）检测是药物评估的重要需求，人源化大鼠模型克服了小鼠在临床前研究领域的局限，为新药研发、人类疾病模拟和产业化应用创造了新的机遇。随着移植效率的不断提高，人源化周期不断缩短，其在产业化应用和临床前研究中的价值将会令人瞩目。
上述研究工作得到了中科院战略先导A器官重建与制造专项(XDA16020201）、国家重点研发计划(2020YFA0112503、2019YFA0110802）、国家自然科学基金项目(82070638, 32070797, 81770621, 31930030, 32025023）和日本学术振兴会（JP18H02866）等支持。
WILEY
论文信息：
Survival-Assured Liver Injury Pre-Conditioning (SALIC) enables robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-Rag2-/-IL2rg-/- rats
Ludi Zhang, Jian-Yun Ge, Yun-Wen Zheng,* Zhen Sun, Chenhua Wang, Zhaoliang Peng, Baihua Wu, Mei Fang, Kinji Furuya, Xiaolong Ma, Yanjiao Shao, Nobuhiro Ohkohchi, Tatsuya Oda, Jianglin Fan, Guoyu Pan, Dali Li,* Lijian Hui*
Advanced Science
DIO：10.1002/advs.202101188
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101188
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