三阴乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中侵袭性最高、预后最差的亚型之一，约占所有乳腺癌病例的15%-20%，TNBC患者因缺乏雌激素受体、孕酮受体和人表皮生长因子受体２（HER2）而无法接受内分泌治疗或抗HER2疗法。以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗近年来在许多瘤种中都取得了重大进展，但对于TNBC而言，更多的临床研究证实晚期TNBC的免疫抑制剂单药治疗获益有限，因此TNBC免疫治疗的研究方向聚焦于免疫治疗联合化疗、靶向治疗、放疗及其他的新兴的联合治疗策略上。上海交通大学医学院附属仁济医院干细胞研究中心冯海忠团队与附属儿童医学中心李彦欣团队合作，揭示靶向表观调控分子-赖氨酸乙酰转移酶KAT6A小分子抑制剂联合免疫检查点PD-L1免疫治疗，能有效延长三阴性乳腺癌荷瘤小鼠的生存期。该研究成果日前发表于《Advanced Science》。
在该研究中，研究团队首先在临床组织标本和大样本数据库中发现KAT6A与TNBC的转移相关，进一步通过蛋白质谱及高通量RNA测序分析揭示KAT6A乙酰化SMAD3，增强其转录活性并激活参与免疫微环境调控的一系列相关细胞因子。一方面，这些免疫相关细胞因子通过激活上皮-间质转化（EMT）和STAT3信号通路促进乳腺癌干细胞表型的形成；另一方面通过招募肿瘤微环境中髓系来源的抑制细胞（MDSC）抑制T淋巴细胞的免疫作用，从而促使肿瘤细胞得以逃脱机体免疫监视，最终共同促进肿瘤的生长、侵袭和转移。另外，该研究利用KAT6A小分子抑制剂WM-1119联合免疫检查点PD-L1抗体治疗三阴性乳腺癌动物模型，发现靶向KAT6A可显著提高PD-L1免疫治疗的有效率。最后，通过对临床TNBC标本进行分析发现，KAT6A乙酰化的SMAD3 可以作为潜在的临床三阴性乳腺癌的预后标志物。该研究不仅阐明了KAT6A介导的SMAD3乙酰化修饰参与TNBC进展和转移的表观遗传学调控新机制，而且为对抗TNBC免疫逃逸提供了新颖的治疗策略以及治疗靶点。
WILEY
论文信息：
KAT6A acetylation of SMAD3 regulates MDSC recruitment, metastasis, and immunotherapy in triple-negative breast cancer
Bo Yu, Fei Luo, Bowen Sun, Wenxue Liu, Qiqi Shi, Shi-Yuan Cheng, Ceshi Chen, Guoqiang Chen, Yanxin Li, and Haizhong Feng.
Advanced Science
DOI: 10.1002/advs.202100014
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100014
本文版权归原作者所有，文章内容不代表平台观点或立场。如有关于文章内容、版权或其他问题请与我方联系，我方将在核实情况后对相关内容做删除或保留处理！