胶质母细胞瘤（GBM）是成人常见及最致命的脑肿瘤，5年生存率不到10%。虽然化疗药物替莫唑胺（TMZ）可通过甲基化DNA和诱导细胞毒性来提高GBM患者的生存率，但其血脑屏障和耐药性一直影响着治疗效果。TMZ耐药可通过多种机制产生，主要包括获得性的错配修复缺陷和O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）的过度表达。因此，寻找作用机制不同于TMZ的新型抗癌药物，抵抗GBM的耐药性，具有重要意义。铂类化合物（例如第三代铂类抗癌药奥沙利铂和阳离子铂DNA嵌入剂56MESS）显示出强大的抗癌活性，且对DNA-烷基化剂无交叉耐药性。不同于TMZ，奥沙利铂与DNA形成链内和链间交联，难以被MGMT酶修复。此外，奥沙利铂可诱导核糖体的生物合成，并以P53依赖的方式导致细胞死亡。而56MESS可嵌入DNA，扰乱细胞内铁、铜的代谢，抑制含硫氨基酸的生物合成，抑制肿瘤细胞增殖。
在国家自然科学基金委、科技部等项目的支持下，化学所高分子物理与化学实验室肖海华研究员课题组自2017年底建组以来，围绕高分子铂类药物开展了系列研究工作，设计合成了肿瘤微环境响应性高分子载体，并利用这些载体包载四价铂形成高分子四价铂纳米药物，通过四价化和高分子包载提高了药物的稳定性，增加了药物的细胞摄取；提出了高分子/药物协同增效机制，解除了细胞毒化机制；开发了高分子载药体系来干扰耐药基因、抑制耐药蛋白、增加链间交联，阻断了 DNA 修复（ACS Nano 2021, 15, 5428–5438；ACS Nano 2020, 14, 16984-16996; ACS Nano 2020, 14, 10, 13536–13547；Adv. Mater. 2021, 33, 2100599）。最近，该课题组与合作者通过设计合成还原响应性高分子聚合物聚（1,2,4,5-环己烷四羧酸二酐-co-羟乙基二硫化物）-聚乙二醇（poly(CHTA-co-HD)-PEG），包裹奥沙利铂的四价铂前药（OxaPt(IV)）以及DNA嵌入剂56MESS等铂类药物，形成多种含铂的纳米药物（NPs）。在细胞水平，通过病人来源的耐药性脑胶质瘤原代细胞（GBM-PDCResistant）和获得性耐药转基因工程脑胶质瘤细胞，研究人员发现了含铂的纳米药物可以逆转TMZ耐药；在动物水平，通过构建病人来源的耐药性脑胶质瘤肿瘤模型（GBM-PDXResistant），进一步结合先进的对流增强给药技术，他们发现含铂的纳米药物可以抑制肿瘤的生长，延长小鼠的生存期，同样逆转了GBM的TMZ的耐药。最近的临床试验表明，对流增强递送（convection-enhanced delivery, CED）技术安全地绕过了血脑屏障，并直接将药物递送至靶点脑区域。采用CED技术，药物可以扩散到更宽的区域。全基因组RNA-Seq学分析表明上述含铂纳米药物改变的信号传导和代谢途径均与TMZ存在实质性差异，证实了其作用机理的确不同于TMZ。该工作提供了一种采用还原响应性高分子递送铂药并借助CED给药技术来治疗TMZ耐药的GBM的新方法。相关成果近期发表在Nature Biomedical Engineering期刊上（Nat. Biomed. Eng. 2021, DOI: 10.1038/s41551-021-00728-7），课题组研究生王永恒为本论文第一作者，肖海华研究员和耶鲁大学W. Mark Saltzman为共同通讯作者。
图1 新型铂类纳米药物治疗耐药性脑胶质瘤及其作用机制研究
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