尽管 PD-1 等免疫检查点抑制剂疗法在转移性肺癌中取得了进展，但大多数患者要么没有反应，要么产生耐药性。即使与一线疗法铂类化疗药物联合使用，大多数患者在12个月内仍会出现癌症进展，究其原因，是缺乏激活的肿瘤特异性T细胞。因此，转移性非小细胞肺癌（NSCLC）需要更有效的联合免疫治疗。
为了应对这一挑战，研究人员开始使用自体或同种异体T细胞过继细胞疗法（ACT）。在ACT疗法中，患者接受肿瘤来源的特异性T细胞，即肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的输注。然而，从患者的肿瘤中生产TIL面临着可重复性难题。TIL疗法的另一个要求是肿瘤病灶可以进行切除活检，这对于手术可能带来巨大风险或肿瘤进展速度可能很快的非小细胞肺癌患者而言较为困难。切除后，肿瘤样本被切成碎片，在高浓度细胞因子IL-2存在下单独培养，以促进肿瘤T细胞的生长。含有增殖T细胞的培养物在被转移回患者体内之前被汇集并进一步扩增。这个过程可能需要长达7周的时间，并产生在表型、抗原特异性和功能方面具有异质性的T细胞产物。TIL疗法已在转移性黑色素瘤患者亚组中引起持续数十年之久的抗肿瘤反应。但尚未在转移性肺癌中对这种策略进行评估。
2021年8月12日，美国H. Lee Moffitt癌症中心的研究团队在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial 的临床研究论文。
这项针对20名晚期转移性非小细胞肺癌患者的1期临床试验表明，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法对出现免疫检查点疗法耐药的患者具有良好的抗肿瘤活性。表明自体TIL细胞治疗是安全且具有临床益处的，有助于开发针对转移性肺癌的新疗法。
首先，研究团队招募了20名转移性非小细胞肺癌患者，并在抗PD-1免疫检查点阻断疗法开始前进行了肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的收集。16名患者对抗PD-1免疫检查点阻断疗法耐药，然后接受了TIL输注，7名患者在TIL治疗后出现抗肿瘤反应，包括两名患者持续抗肿瘤反应超过1.5年，两名患者在消融单个进展性病灶后疾病控制超过2年。
一名患有EGFR突变的肺腺癌患者对抗PD-1治疗耐药，但在TIL治疗后实现了持续的病情完全缓解。研究团队发现注入该患者体内的TIL不仅包含能够识别一种体细胞突变的T细胞克隆型，而且还包含识别几种黑色素瘤相关基因 (MAGE) 癌-睾丸抗原的T细胞克隆型。
于是研究团队通过抗原识别方法来评估肽刺激后T细胞克隆的体外扩增。19种T细胞克隆型表现出抗原特异性刺激，持续时间超过1年。此外，另一名患者在抗PD-1治疗期间出现新的肿瘤转移后，对TIL有完全反应。以上结果表明在输注的TIL中出现了识别突变新抗原和癌-睾丸抗原的T细胞，而且此类细胞的存在与临床反应相关。
患者在TIL输注后实现了外周T细胞表型的持久转化。这种效果在单独的免疫检查点阻断疗法中并不明显。于是研究团队比较了T细胞分泌细胞因子蛋白的能力。多功能强度指数（PSI）代表能够分泌多种细胞因子的细胞数量指标。由于PSI反映了T细胞执行多种功能的能力，因此它被认为是衡量细胞疗法效力和疫苗效力的指标。研究团队对12种细胞因子进行了单细胞检测，发现在输注后，PSI增加，多功能CD8+或CD4+T细胞循环亚群增加，表明T细胞表型转换可能部分与免疫重建或持久性有关。
总的来说，该研究提供了一个重要的证明，即肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法对免疫检查点阻断疗法耐药的非小细胞肺癌患者具有显著临床益处，一些患者出现了持久的抗肿瘤反应。自体TIL细胞治疗是安全且具有抗肿瘤效应的，有助于开发转移性肺癌的新疗法。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01462-y
原文刊载于【生物世界】公众号
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