皮肤是人体最大的器官，由表皮和上皮附属物组成，包括毛囊、汗腺和皮脂腺。皮肤提供了一个外部屏障来保留体液、维持组织稳态和抵御环境攻击。在一个人的整个生命周期中，毛囊会经历毛发生长期、退化期和休止期的循环，称为毛发周期。毛发周期的细胞活动由位于解剖学上不同区域的毛囊干细胞密切控制，该区域称为隆突。越来越多的证据表明，毛囊干细胞具有高度的可塑性，可以促进伤口愈合。
头发稀疏和变白长期以来一直是衰老过程的显著标志。尽管我们对毛囊（HF）和毛囊干细胞（HFSC）的生物学知识不断增长，但控制毛囊衰老的分子机制仍未完全了解。因此，也没能减缓或逆转这一衰老过程。
microRNA是一类在转录后水平调节基因表达的小型非编码RNA。这些microRNA在上皮皮肤谱系中差异表达，并在控制皮肤形态发生中发挥重要作用。但它们在毛囊干细胞衰老中的作用以及microRNA介导的转录后调控和转录因子介导的调控之间的相互作用在很大程度上是未知的。
2021年8月16日，中科院上海营养与健康研究所张亮研究员、上海交通大学医学院附属第九人民医院李青峰教授等在 Nature 子刊 Nature Aging 发表了题为：A stress-induced miR-31–CLOCK–ERK pathway is a key driver and therapeutic target for skin aging 的研究论文。
该研究发现了miR-31-Clock-ERK通路是导致皮肤衰老的关键驱动因素，更重要的是，该研究表明，敲除miR-31或使用已经临床批准的MAPK/ERK抑制剂阻断该途径，可提供安全有效的皮肤老化保护，为治疗皮肤老化和其他基因毒性应激引起的皮肤病（如放射性皮炎）开辟了一条有前途的治疗方法。
研究团队首先分析了年轻和衰老皮肤中全局microRNA的表达，确定了miR-31是衰老皮肤上皮细胞中上调最多的microRNA。此外，当使用电离辐射加速皮肤衰老过程时，还观察到miR-31的上调，这表明miR-31表达上调是毛囊衰老的早期事件。
为了验证miR-31上调在毛囊衰老中的作用，研究团队开发了多西环素诱导型转基因模型和条件敲除模型，以分别检测miR-31上调或缺失在毛囊中的影响。
结果表明，miR-31过表达导致过早脱发、毛囊微型化并减少了毛囊干细胞的数量。而敲除miR-31则减少了电离辐射引起的皮肤衰老，而且改善了老年小鼠的自然衰老表型，让他们具有更年轻的毛发外观，更多的貌岸能够，更少的白发。miR-31的敲除也改善了伤口愈合。因此，miR-31及其下游效应子是小鼠毛囊衰老和伤口愈合的重要调节因子。
小鼠皮肤毛囊干细胞的衰老是由miR-31上调引发的，miR-31是一种可以由物理损伤或基因毒性应激诱导的microRNA，并且在衰老的人类皮肤上皮细胞中也被强烈上调表达。
使用转基因小鼠模型和条件敲除小鼠模型加上谱系追踪技术，研究团队证实miR-31通过直接靶向Clock基因作为毛囊干细胞衰老的关键驱动因素，Clock基因是一种核心生物钟基因，其失调激活MAPK/ERK级联以诱导毛囊干细胞耗竭。
更重要的是，研究团队发现，条件性敲除miR-31或使用已经临床批准的MAPK/ERK抑制剂阻断该途径，可提供安全有效的皮肤老化保护，为治疗皮肤老化和其他基因毒性应激引起的皮肤病（如放射性皮炎）开辟了一条有前途的治疗方法。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-021-00094-8
https://www.nature.com/articles/s43587-021-00101-y
原文刊载于【生物世界】公众号
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