来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
靶向血管平滑肌细胞 (VSMC) 表型转换是一种很有前景的动脉粥样硬化治疗方法。细胞能量代谢的关键调节因子 PGC1α的失调与动脉粥样硬化的发病机制有关，但其在动脉粥样硬化中的作用仍存在争议。
2021年6月24日，南京大学生命科学学院张辰宇、姜晓宏团队和南京鼓楼医院王东进团队共同合作在Circulation Research（IF=17.37）在线发表题为”Smooth Muscle Overexpression of PGC1α Attenuates Atherosclerosis in Rabbits“的研究论文，该研究使用sm22α启动子驱动的平滑肌特异性PGC-1α过表达转基因兔，证明了过表达PGC-1α可通过抑制血管平滑肌表型转换来减轻高胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化。总之，该研究证明了PGC1α 在维持 VSMC 收缩表型方面的关键作用，并强调了 PGC1α 对动脉粥样硬化的治疗潜力。
另外，2021年8月11日，南京大学张辰宇，闫超及中国科学院武汉病毒研究所张磊砢共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“Decreased inhibition of exosomal miRNAs on SARS-CoV-2 replication underlies poor outcomes in elderly people and diabetic patients”的研究论文，该研究探索了血清外泌体中的 miRNA 是否可以发挥抗病毒功能并影响老年人和糖尿病患者对 COVID-19 的反应。该研究首次证明循环外泌体 miRNA 可以直接抑制 SARS-CoV-2 复制，并可能为年轻人和老年人或患有合并症的人对 COVID-19 的反应差异提供可能的解释（点击阅读）。
2021年3月29日，南京大学陈熹，张辰宇，闫超及李菁共同通讯在Cell Research发表题为“In vivo self-assembled small RNAs as a new generation of RNAi therapeutics”的研究论文，该研究提出了一种原理验证策略，该策略以遗传环路重编程宿主肝脏，以指导siRNA的合成和自组装成分泌性外泌体，并通过循环外泌体促进siRNA的体内递送。通过组合不同的遗传环路模块，体内组装的siRNA被系统地分布到多个组织或靶向特定组织（例如大脑），从而在这些组织中诱导有效的靶基因沉默。该研究策略的治疗价值通过与多种疾病相关的关键靶点的编程沉默得以证明，这些靶点包括肺癌中的EGFR / KRAS，胶质母细胞瘤中的EGFR / TNC和肥胖症中的PTP1B。总体而言，该研究的策略代表了下一代RNAi治疗技术，这使RNAi治疗成为可能（点击阅读）。
2021年2月10日，南京大学陈熹，朱景宁及张辰宇共同通讯在Science Advances在线发表题为”Sperm microRNAs confer depression susceptibility to offspring“的研究论文，该研究显示了抑郁样模型的F0雄性所生的F1后代在分子，神经元和行为水平上都容易遭受抑郁样症状。精子小RNA，特别是microRNA（miRNA），在抑郁样模型的F0雄性中表现出不同的表达谱，并在F1后代中再现父系抑郁样表型。反义链对合子中异常miRNA的中和，拯救了抑郁样模型F0雄性所生的F1后代中获得的抑郁样表型。从机制上讲，精子miRNA可以将核心神经元回路中的早期胚胎转录谱重塑为抑郁样表型。总体而言，这些发现揭示了精子miRNA在抑郁症遗传中的因果作用，并为了解抑郁症易感性的潜在机制提供了见识（点击阅读）。
针对该研究中首次构建平滑肌特异性PGC-1α过表达转基因兔这一模型，该研究系统比较了目前常用的模拟动脉粥样硬化的动物模型（图1）。该文章指出，目前，由于低饲养成本和较短造模时间，对动脉粥样硬化的大部分研究仍在小鼠上进行。最近的小鼠模型首次揭示了PCSK9通过降低LDL受体的表达而增加血浆LDL浓度，提示了通过单克隆抗体靶向PCKS9作为治疗方法的潜力。
然而，小鼠和人类动脉粥样硬化之间的差异巨大，与人类疾病相比，小鼠模型在血管系统中显示出更多的炎症，因此，针对炎症和相关途径在小鼠中具有抗动脉粥样硬化作用，但并不适用于人类。此外，小鼠动脉粥样硬化斑块缺乏厚的纤维帽，而且由于其血管较细，很少像人一样使用冠状动脉进行研究。同时，小鼠钙化表现较少，而人破裂的斑块中80%都存在钙化，这是人动脉粥样硬化常见的病理并发症，但不容易在小鼠体内重现。
图1：兔、小鼠和猪动脉粥样硬化模型的比较
与其他使用小鼠作为研究动脉粥样硬化的模型不同的是，本文作者基于以下几个原因选择了日本长耳兔作为研究对象来更好地再现动脉粥样硬化中的代谢和脂质变化：①实验兔在动脉粥样硬化模型饲料的饲喂下可以发生动脉粥样硬化，而这一点在鼠类模式动物中是不存在的；②实验兔体型适中，有较大的血管系统，可以提供充足的研究材料，同时可以进行各种手术操作；③另外实验兔的胆固醇代谢模式和人较为相近。编者按中也再次强调了动物模型的重要性，肯定了该转基因兔模型与传统小鼠模型相比的优越性，更好地概括了动脉粥样硬化内的代谢和脂质变化。
该研究亦提到，以往对PGC-1α的研究主要集中在肥胖和骨骼肌分化中的治疗潜力，而PGC-1α在内皮和平滑肌调节中的多方面特性也使其成为动脉粥样硬化的有趣靶点。该研究尝试回答了两个PGC-1α在动脉粥样硬化研究领域的问题。该团队前期研究发现大鼠平滑肌细胞PGC-1α可以抑制病理条件下VSMC的异常增殖，提示PGC-1α可能延缓动脉粥样硬化的发生发展。但由于缺乏合适的动物模型，研究人员于2008年构建了首例平滑肌特异性过表达PGC-1α转基因兔，虽然较之小鼠模型，构建和繁殖转基因兔确实耗时耗力（耗时长达15年），但此项基于转基因兔模型的研究首次显示，血管中过表达PGC-1α具有延缓动脉粥样硬化发生发展的作用，首次在体内证明了PGC-1α的血管保护作用。
与此同时，该研究也阐述了PGC-1α发挥动脉粥样硬化防御作用的潜在分子机制：SMC-PGC1α过表达通过调节PPARγ活性降低ERK1/2介导的ELK1磷酸化，从而维持VSMC的收缩形态。此外，在培养的HASMC和临床样本中也观察到类似的血管保护作用。以上研究结果表明PGC1α在调节VSMC表型和AS发病机制中发挥了有益的作用（图2）。
图2：PGC-1α通过调节VSMC表型转化改善动脉粥样硬化
另外，本项研究也提出了一些值得思考的问题:（1）喂食＞0.5%的胆固醇会导致动脉内膜主要是富含单核巨噬细胞的纤维泡沫改变，类似于人类动脉粥样硬化早期病变；喂食<0.5%的胆固醇，则表现出类似于晚期人类动脉粥样硬化斑块的形态。作者使用兔子模型模拟人类动脉粥样硬化早期病变，关注如何延缓动脉粥样硬化的发展，那么，PGC-1α是否会对临床诊断前未经治疗的人产生类似影响？另外，由于SMC的普遍存在于全身，PGC-1α的过表达是否会影响其他器官和非病变血管，以及靶向平滑肌细胞在人类这样复杂的生物体内是否可行，都需要进一步的思考。（2）为了将基础研究转化到临床，人类样本是研究动脉粥样硬化药理学方法和治疗机制的必要选择，然而，动脉粥样硬化的慢性性质和临床表现往往出现在疾病终末期，限制了疾病前样本采集，因此必须使用临床前模型来更好地解决这些问题。
综上，该研究结果清楚地证明了兔子模型在动脉粥样硬化研究中的有效性和价值，证明了PGC1α 在维持VSMC 收缩表型中的关键作用和对动脉粥样硬化的治疗潜力。
参考消息：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.317705?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.121.319721
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