来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
异常的SMAD3激活被认为是癌症转移的一个驱动事件，但其基本机制仍然难以捉摸。
2021年8月13日，来自上海交通大学冯海忠和LiYanxin等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“KAT6A Acetylation of SMAD3 Regulates Myeloid-DerivedSuppressor Cell Recruitment, Metastasis, and Immunotherapy in Triple-NegativeBreast Cancer”的研究论文，提出了一种KAT6A乙酰化依赖性的调控机制，管理SMAD3的致癌功能，并提供了关于如何用免疫疗法靶向表观遗传因子来增强抗转移功效的见解。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种特别具有侵略性和转移性的乳腺癌亚型。高度的异质性和缺乏明确的分子靶点使TNBC对内分泌靶向治疗和免疫治疗不敏感。尽管对手术前（新辅助）化疗有初步反应，但与其他乳腺癌亚型相比，TNBC患者的远期复发率较高，预后较差。尽管一些研究正在进行，但TNBC的侵略性表型和较高的转移潜力的基本机制仍然难以确定。
肿瘤微环境（TME）重塑是原发肿瘤转移到远处器官的关键过程。髓源性抑制细胞（MDSCs）是TME的主要组成部分，其数量增加与各种癌症的预后不良有关。MDSCs在肿瘤宿主的骨髓中产生，并被招募到原发肿瘤和转移龛中，以响应肿瘤衍生的趋化因子和缺氧诱导因子来支持转移。虽然MDSCs在乳腺癌中的功能已在小鼠模型和患者中得到评估，但MDSCs招募的机制基础仍然未知。
赖氨酸乙酰转移酶6A（KAT6A，又称MYST3或MOZ）属于组蛋白乙酰转移酶（HATs）的MYST家族，是一种具有乙酰转移酶活性的染色质修饰剂，可将组蛋白和非组蛋白乙酰化。KAT6A和KAT6B（也称为MORF）与生长抑制因子5（ING5）、Esa1相关因子6正交体（EAF6）和溴模域-PHD指蛋白BRPF1形成四元复合物，通过乙酰化目标基因启动子或增强子附近的组蛋白或招募乙酰化的组蛋白阅读蛋白，如含三方图案的24（TRIM24）来调节基因转录。
虽然KAT6B被认为是肿瘤抑制因子，但KAT6A在一些癌症中表现出主要的致癌功能，包括白血病、胶质瘤、子宫内膜浆液性癌和乳腺癌。在急性骨髓性白血病中，KAT6A发生了变化，包括基因突变和与染色体重排产生的蛋白质融合。早期研究表明，KAT6A在Luminal A、Luminal B、HER2+和TNBC/basal-like亚型乳腺癌中扩增和/或过表达，其过表达与ER+/HER2-乳腺癌的临床预后较差相关。然而，目前对KAT6A在乳腺癌转移和TME中功能的了解仍然有限。
SMAD3是SMAD家族的一员，作为TGF-β超家族调节的信号传导的媒介，调节细胞增殖、凋亡、免疫监视和癌症转移。这种复合物被运送到细胞核，在那里SMADs与靶基因的启动子结合，如白细胞介素6（IL-6）和CXCL2，它们招募MDSCs促进转移。SMAD3的活性在癌症中受到泛素化、SUMO化、乙酰化和磷酸化的严格调节。在这项研究中，利用质谱分析，发现SMAD3是KAT6A的一个新的非组蛋白底物。鉴于KAT6A和TGF-β/SMAD3在许多癌症中都被激活，包括乳腺癌，研究了这两个被深入研究的致癌途径之间的潜在串扰，并确定了KAT6A-SMAD3信号传导在TNBC转移中的生物学后果。
总之，该研究提出了一种KAT6A乙酰化依赖性的调控机制，管理SMAD3的致癌功能，并提供了关于如何用免疫疗法靶向表观遗传因子来增强抗转移功效的见解。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202100014
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