DNA甲基化是基因表观遗传学的重要机制之一，参与调控基因表达和细胞分化。DNA甲基化的发生过程是DNA序列上特定的碱基在DNA甲基转移酶DNMTs的催化作用下，以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得一个甲基集团。哺乳动物中，DNA甲基化修饰主要是发生在CpG岛（富含CpG双核苷酸的300~3000bp的DNA片段）。植物中除了CG甲基化外， non-CG甲基化也参与调控基因表达和植物胚胎发育过程，包括CHG和CHH的甲基化（H=A, C或T）。以往哺乳动物中出现的低频non-CG甲基化被认为是人为造成的，它的作用长期被忽视。近年，随着全基因组甲基化测序等高通量测序技术的快速发展，人们逐渐发现了non-CG甲基化规律性地存在于哺乳动物中，并陆续在大脑、胚胎干细胞和卵细胞中发现non-CG甲基化参与调控基因表达和相关生物学发生过程。
Advanced Science最近发表了由香港中文大学生物医学学院香港中文大学-山东大学生殖遗传联合实验室陈伟仪教授课题组以 “Pten Regulates Cardiomyocyte Differentiation by Modulating Non-CG Methylation via Dnmt3”（DOI: 10.1002/advs.202100849）为题目的最新成果，揭示了DNA non-CG甲基化在调控心肌细胞分化的重要机制。Pten是重要的抑癌基因，也是调控胚胎发育的重要因子。已知在小鼠胚胎发育过程中，Pten缺失会引起胚胎致死。心脏器官在胚胎发育早期开始形成，心肌细胞起源于胚胎发育的中胚层，胚胎干细胞可以直接分化为具有生理功能的心肌细胞。心脏发生过程十分复杂，一系列表观遗传学调控机制和信号通路参与其中。陈伟仪教授团队发现Pten缺失通过诱导DNA甲基转移酶DNMT3的表达来调控non-CG甲基化，最终阻碍心肌细胞分化。在此研究中，该团队首先建立了小鼠胚胎干细胞向心肌细胞分化的平台，通过基因编辑技术敲除Pten基因，发现Pten缺失会显著阻碍心肌细胞分化。他们揭示了Pten缺失通过激活AKT/FoxO3信号通路来诱导DNMT3B的表达，进而影响一系列印记基因的表达。全基因组DNA甲基化测序（WGBS）发现Pten缺失显著促进基因组DNA non-CG甲基化水平，一系列心肌细胞marker基因的表达受到non-CG甲基化异常的影响。在Pten敲除的细胞中，心肌细胞marker基因的启动子和基因区DNA non-CG甲基化水平都显著升高。该研究团队也构建了Pten在心脏中条件性敲除的小鼠模型，在体内验证了该心脏发育的调控机制。
本项研究的第一通讯作者为香港中文大学生物医学学院陈伟仪教授，第一作者为博士后研究员王武明，山东大学国家辅助生殖与优生工程技术研究中心陈子江院士及刘洪彬教授为本研究主要合作者；该研究得到了国家自然科学基金/香港研究资助局联合研究项目(Ref No: N_CUHK415/16)、及香港中文大学校长特别基金-中国科学院动物进化与遗传前沿交叉卓越创新中心香港分中心(8601011)等基金的资助。
WILEY
论文信息：
Pten Regulates Cardiomyocyte Differentiation by Modulating Non-CG Methylation via Dnmt3
Wuming Wang, Gang Lu, Hong-Bin Liu, Zhiqiang Xiong, Ho-Duen Leung, Ruican Cao, Alan Lap-Yin Pang, Xianwei Su, Patrick Wai Nok Law, Zhiju Zhao, Zi-Jiang Chen, Wai-Yee Chan
Advanced Science
DOI：10.1002/advs.202100849
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202100849
原文刊载于【AdvancedScienceNews】公众号
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