来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
大多数原发性肺癌是非小细胞肺癌 (NSCLC)，大多数患者在诊断时就出现晚期或转移性疾病。表皮生长因子受体 (EGFR) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 通路的双重抑制可能会延迟晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗耐药性。
2021年8月12日，广东省人民医院/广东省肺癌研究所吴一龙团队在Cancer Cell在线发表题为“Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study”的研究论文，这项 3 期研究调查了厄洛替尼加贝伐珠单抗方案在未经治疗的晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。
总共有 311 名患者接受了贝伐单抗加厄洛替尼 (n = 157) 或仅厄洛替尼 (n = 154)。贝伐单抗加厄洛替尼的无进展生存期 (PFS) 为 17.9 个月（95% 置信区间 [CI]，15.2-19.9），仅厄洛替尼的无进展生存期（PFS）为 11.2 个月（95% CI，9.7-13.8）（风险比 [HR] = 0.55 ；95% CI，0.41–0.73；p < 0.001）。用贝伐单抗加厄洛替尼治疗的脑转移亚组也显示出改善的 PFS（HR = 0.48；95% CI，0.27–0.84；p = 0.008）。≥3 级治疗相关不良事件分别发生在 86 名 (54.8%) 和 40 名 (26.1%) 患者中。总之，贝伐珠单抗加厄洛替尼可显著改善未经治疗的转移性 EGFR 突变的NSCLC 患者PFS，包括基线时有脑转移的患者。
另外，2020年10月28日，广东省人民医院/广东省肺癌研究所吴一龙及上海交通大学韩宝惠共同通讯在Annals of Oncology（IF=32.97）在线发表题为“Comparing nanoparticle polymeric micellar paclitaxel and solvent-based paclitaxel as first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer: an open-label, randomized, multicenter, phase III trial”的研究论文，该研究发现Pm-Pac 加顺铂产生了优越的 ORR 和 PFS 以及良好的安全性，应该成为晚期 NSCLC 患者的一种选择（点击阅读）。
2021年3月1日，广东省人民医院广东省肺癌研究所吴一龙团队在Journal of Clinical Oncology（IF=44.54）在线发表题为“Gefitinib Versus Vinorelbine Plus Cisplatin as Adjuvant Treatment for Stage II-IIIA (N1-N2) EGFR-Mutant NSCLC: Final Overall Survival Analysis of CTONG1104 Phase III Trial”的研究论文，该研究发现在早期 NSCLC 和 EGFR 突变患者中使用吉非替尼进行辅助治疗表明，与标准护理化疗相比，DFS 有所改善。尽管这种 DFS 优势并未转化为显著的 OS 差异，但与历史数据相比，辅助吉非替尼的 OS 是该患者组中观察到的最长的 OS 之一（点击阅读）。
2020年9月19日，广东省人民医院、广东省肺癌研究所终身主任吴一龙联合全球和国内284个中心团队在顶级医学期刊新英格兰医学杂志NEJM在线发表题为“Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer”的研究论文，该研究发现在IB期至IIIA期EGFR突变阳性的NSCLC患者中，接受奥西替尼的患者的无病生存期明显长于接受安慰剂的患者（针对从IB期到IIIA期的早中期肺癌并有驱动基因突变的患者，如在先期手术切除后通过第三代靶向药物的辅助治疗，他们的肿瘤复发风险将下降83个百分点）（点击阅读）。
大多数原发性肺癌是非小细胞肺癌 (NSCLC)，大多数患者在诊断时就出现晚期或转移性疾病。表皮生长因子受体 (EGFR) 突变发生在欧洲国家患者中高达 15%、北美国家患者中约 22% 以及亚洲患者中高达 50%，90% 的 EGFR 突变涉及外显子 19内的缺失(ex19del)或外显子 21 中的亮氨酸到精氨酸取代 (ex21 L858R)。这些在晚期 NSCLC 中激活 EGFR 突变赋予小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感性。
EGFR TKI，如吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib），已成为 EGFR 突变患者的标准护理。然而，大多数接受这些药物治疗的患者会产生治疗耐药性，从而导致疾病进展。此外，这些方案获得的益处可能因突变类型而异，与 ex21 L858R 突变患者相比，ex19del 患者的获益增加。因此，有必要了解特定突变如何影响缓解或促进肿瘤控制。与 TKI 和其他信号抑制剂联合治疗是克服获得性耐药和提高无进展生存 (PFS) 的一种策略。
文章模式图（图源自Cancer Cell）
贝伐单抗（Bevacizumab）是一种重组抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单克隆抗体，靶向 VEGF 信号通路以抑制血管生成和抑制肿瘤生长。通过使用这种治疗组合协同抑制对肿瘤生长至关重要的两种不同途径，贝伐单抗和 EGFR TKI（例如厄洛替尼）在 EGFR 突变的 NSCLC 患者中同时给药，可能会带来额外的临床益处。多项研究调查了贝伐单抗和厄洛替尼联合治疗非小细胞肺癌的疗效。
在贝伐单抗和厄洛替尼的 2 期单臂研究 (SAKK 19/05) 中，在疾病进展时进行铂类化疗，报告了可接受的毒性特征。然而，在厄洛替尼联合贝伐单抗与化疗联合贝伐单抗的 2 期 TASK 研究中，未观察到联合治疗作为 NSCLC 患者的一线治疗的 PFS 获益。值得注意的是，这项研究是在未选择 EGFR 的患者中进行的，因为 EGFR 激活突变在 NSCLC 中的临床相关性尚未阐明。类似地，在 BeTa 肺 3 期研究中，在未按 EGFR 突变状态分层的 NSCLC 患者中，将贝伐单抗和厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗进行了比较。尽管各组之间的总生存期没有显著差异，但亚组分析表明，EGFR 突变阳性 NSCLC 患者对联合治疗的反应比 EGFR 突变阴性患者更好。
随后在具有常见 EGFR 突变的未经治疗的 NSCLC 患者中进行了一项 2 期研究 (JO25567)，这些患者随机接受厄洛替尼加贝伐单抗或厄洛替尼单药治疗。与厄洛替尼单药治疗组相比，厄洛替尼联合贝伐单抗组的中位 PFS显著改善。鉴于 JO25567 不足以评估总生存期 (OS)，这些结果在日本患者的 NEJ026 3 期研究中得到证实。作为使用 EGFR TKI 和 VEGF 抑制剂联合治疗获益的进一步证据，RELAY 研究表明，厄洛替尼联合雷莫芦单抗（一种靶向 VEGF 受体 2 的单克隆抗体）与安慰剂联合厄洛替尼相比，在NSCLC未经治疗的EGFR突变患者中显著改善了的 PFS。
最近一项随机试验的荟萃分析比较厄洛替尼联合 VEGF 抑制剂与单用厄洛替尼治疗未治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，报告称与单独使用厄洛替尼相比，VEGF 抑制剂联合厄洛替尼治疗可显著改善 PFS 和中位反应持续时间。然而，需要成熟的 OS 数据来确认这种治疗组合的益处。在此背景下，该研究在中国患者中进行了当前的 3 期研究，以确定 VEGF 和 EGFR 双重抑制在未经治疗的转移性 EGFR 突变 NSCLC 中的有效性和安全性。
总共有311 名患者接受了贝伐单抗加厄洛替尼 (n = 157) 或仅厄洛替尼 (n = 154)。贝伐单抗加厄洛替尼的无进展生存期 (PFS) 为17.9个月（95% 置信区间 [CI]，15.2-19.9），仅厄洛替尼的无进展生存期（PFS）为 11.2 个月（95% CI，9.7-13.8）（风险比 [HR] = 0.55 ；95% CI，0.41–0.73；p < 0.001）。用贝伐单抗加厄洛替尼治疗的脑转移亚组也显示出改善的 PFS（HR = 0.48；95% CI，0.27–0.84；p = 0.008）。≥3 级治疗相关不良事件分别发生在86 名 (54.8%) 和 40 名 (26.1%) 患者中。总之，贝伐珠单抗加厄洛替尼可显著改善未经治疗的转移性 EGFR 突变的NSCLC 患者PFS，包括基线时有脑转移的患者。
参考消息：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00382-2
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