凝血障碍患者可用的止血剂，5秒密封
即使是在医疗如此发达的现代社会，大出血仍然是夺走人类生命的主要原因之一，每年有超过200万人因此丧命。现有的止血剂通过增强或加速血液凝固起到止血的作用，但当遇到大面积创伤或者自身凝血功能障碍（如血友病）的患者时，仍然束手无策。于是研究人员把目光投向能够粘合密封生物组织的粘合剂。目前市售的组织粘合剂粘附力较差且往往需要外部辅助才有明显效果，比如强烈依赖光照、外部压力等。除了贻贝以外，藤壶也拥有在潮湿和污损表面强力附着的非凡能力。在海洋里，它们是鲸鱼甩都甩不掉的寄生虫，是远航船只最怕遇上的无赖，却也是科研探索的灵感来源。这一切都源于藤壶胶的特殊组成：富含脂质的基质和粘附蛋白，他们协同作用为藤壶死不要脸的任性黏附提供了充足的底气。前者通过排斥水和污染物来清洁藤壶看中的基材，接着粘附蛋白与基材交联形成稳定和强大的粘附力。
寄生在鲸鱼身上的藤壶
麻省理工的赵选贺教授、Hyunwoo Yuk以及梅奥诊所的Christoph S. Nabzdyk等开发了一款受藤壶胶启发的粘合剂，能够实现快速稳定且不依赖血液凝固的止血功能。粘合剂呈糊状，由疏水的油性基质和粘合剂微粒组成，在温和的压力（10kPa）下能够先排斥血液，而后自交联并在组织表面交联， 15秒内就可形成牢固的黏附。研究成果以Rapid and coagulation-independent haemostatic sealing by a paste inspired by barnacle glue为题，发表在《Nature Biomedical Engineering》上。
【粘合剂结构设计与制备】
藤壶胶启发的粘合剂分为两个部分。先将30 w/w% 丙烯酸、2 w/w% 壳聚糖、1 w/w% 丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(AAc-NHS酯)和 0.5 w/w α-酮戊二酸溶于去离子水中，固化并干燥后切成小片，低温研磨成颗粒。其中的N-羟基琥珀酰亚胺酯（PAA-NHS 酯）和壳聚糖的聚（丙烯酸）交联网络提供生物粘附性和强大的机械性能。接着将粘附微粒与生物相容性的疏水基质硅油以质量比1:1共混，得到稳定的糊状物。硅油基质可以保护生物粘附微粒免受血液侵害并从组织表面排除血液。
【粘附机理及性能】
施加温和的压力后，藤壶胶糊中的生物粘附微粒被紧密压实并形成不可流动的堵塞粘合剂层。在此压实过程中，硅油基质被推出糊状物，从组织表面排斥和清洁血液。施加的压力和硅油基质的特性会影响藤壶胶糊的粘合形成。随后糊状物中的生物粘附微粒通过羧酸和伯胺基团之间的氢键在自交联并与组织表面建立快速的物理交联。随着时间的推移，物理交联的生物粘附微粒在潮湿的生理环境中进一步膨胀和平衡，在此期间，通过中和羧酸基团，氢键逐渐减少。在几分钟内，生物粘附微粒中的 NHS 酯基与生物组织中丰富的伯胺基团以及生物粘附微粒中的壳聚糖之间形成共价交联，实现对组织表面的长期稳定粘附。
基于氢键的物理交联
基于酰亚胺键的共价交联
【生物相容性及实际应用】
这种藤壶胶糊剂会引起轻微的炎症，但炎症水平与市售的经美国食品药物管理局 (FDA) 批准的组织粘合剂 CoSeal相当。值得注意的是，糊状物在植入较长时间后（12 周），可以通过巨噬细胞的再吸收表现出逐步的生物降解性。如果使用降解更快的明胶替代生物粘附颗粒中的壳聚糖，则可以进一步加速生物降解。
藤壶胶不依赖凝血的密封止血能力在离体猪主动脉、体内大鼠肝脏和心脏以及体内抗凝猪肝损伤模型中得到了证实。市售止血剂如 TachoSil 和 Veriset无法遏制离体猪主动脉的出血。而藤壶胶膏可以在 5 秒内止血密封，且在连续的血流下保持优异的密封效果，并承受高生理压力（250 毫米汞柱）。此外，这种藤壶胶还能在5 s 内诱导鼠出血肝脏（直径 5 mm深度 2 mm 的损伤）和心脏（直径 2 mm 的心室壁损伤）的止血封闭，显示出显着的止血效果。它在 15 秒内可对出血的猪肝损伤提供快速止血密封，治疗后的猪在4周内均存活，且没有出现不良反应。
【结论】
受藤壶胶启发的糊状物协同地结合了排斥血液的疏水油基质和生物粘附微粒，使用时操作简便，形状适应性强，能够对组织进行快速、坚固且不依赖于凝血的止血密封。文中对藤壶胶工作机制和膏体的止血密封性能进行了系统的表征和分析。综合体外和体内生物相容性及生物降解性的评估结果，藤壶胶糊剂表现出的生物相容性与 FDA 批准的市售止血剂相当，且能生物降解。体内啮齿动物和猪模型验证了藤壶胶膏作为一种有前途的止血剂的功效，优于广泛采用的、FDA 批准的、市售的止血剂Surgicel、CoSeal 和 TachoSil 等药物。未来的研究需要进一步验证藤壶胶膏在临床应用中的功效和潜力。这种藤壶胶启发的设计思路也可用于潮湿和污染环境中粘合剂的开发。
原文刊载于【高分子科学前沿】公众号
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