来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
KRAS及其代用品的致癌性激活对肿瘤细胞的增殖和生存以及原生性微环境的发展至关重要。
2021年8月11日，来自上海交通大学赵晓菁、刘永忠等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“NEK1-mediatedretromer trafficking promotes blood–brain barrier integrity by regulatingglucose metabolism and RIPK1 activation”的研究论文，提出在调节肿瘤-免疫细胞相互作用和肿瘤对免疫检查点阻断疗法的反应中，致癌信号途径的下游是一个关键的组成部分。
肿瘤是由多种类型的细胞组成的复杂组织。局部肿瘤中不同细胞群之间的广泛相互作用决定了肿瘤的行为和恶性进展。肿瘤细胞内某些信号通路的异常不仅驱动着肿瘤细胞的增殖和生存，而且还决定了原生性微环境的发展。肿瘤细胞中KRAS的致癌性激活诱导趋化因子的表达以促进细胞增殖、肿瘤血管化和骨髓细胞浸润。同样，PTEN的缺失通过增加免疫抑制细胞因子的表达导致肿瘤浸润性T细胞的数量减少和功能受损。
在KrasG12D驱动的肺腺瘤小鼠模型中，Myc信号控制IL-23和CCL9的表达以抑制T、B和NK细胞的招募，但增加巨噬细胞的浸润和血管生成。致癌事件还增加了PD-L1的表达，并赋予肿瘤细胞免疫抵抗力。因此，癌细胞内在的致癌事件作为肿瘤微环境（TME）发展的关键决定因素发挥作用。
肺癌是全世界最常见的死亡原因。肿瘤诱导基因的致癌突变，如KRAS和EGFR或其代用品，在人类肺癌中很普遍。在肺腺癌（LUAD）中，KRAS和EGFR的突变分别出现在大约32%和27%的患者中，而PTEN和PI3CA的突变则出现在15-16%的肺鳞状细胞癌（LUSCs）。界定致癌事件介导的TME调控的聚合分子可能有助于建立新的肺癌治疗干预措施。
去泛素酶（DUBs）是泛素介导的信号通路的关键调节器。由于基因突变或丰度不同，某些DUBs的失调在肿瘤的发展和进展中起着重要作用。因此，DUBs正在成为开发新型抗癌药物的有吸引力的药理学目标。据报道，USP12是泛素特异性蛋白酶（USP）家族的一个成员，作为一个半胱氨酸蛋白酶，从几个底物上解聚泛素，包括PHLPP1、组蛋白H2A/H2B、NOTCH、AR和MDM2。USP12还能在亨廷顿病中非催化性地诱导细胞自噬。然而，USP12在人类肿瘤发生和发展中的临床意义，以及它对肿瘤免疫疗法的潜在影响，仍然是难以捉摸的。
该研究表明，在KrasG12D驱动的小鼠肺部肿瘤和人类非小细胞肺癌（NSCLC）中，USP12的表达是下调的。USP12的下调有助于肿瘤原发微环境的发展，其主要特征是通过调节肿瘤原发趋化因子的表达，增加巨噬细胞的招募，增强血管生成，减少T细胞的激活。此外，USP12的抑制大大诱导了小鼠肿瘤对PD-1阻断的抵抗。
总之，USP12作为NSCLC中肿瘤驱动事件的下游聚合调节器，在重新规划TME方面发挥了作用，并影响了肿瘤对免疫检查点阻断的反应。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25032-5
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