AAAS WACHTEL PRIZE这一年度奖项由Martin L. Wachtel捐资设立，旨在表彰在癌症研究领域做出杰出工作的早期研究人员。获得博士学位10年内才有资格参评。获奖者将受邀就其研究发表公开演讲，并获得25,000美元的现金奖励。获奖论文将发表在《Science Translational Medicine》上。
图1，2021 Wachtel Awards获奖者（来自Science杂志网站）
2021年度获奖者为来自纪念斯隆-凯特林癌症中心的Triparna Sen博士（图1），本文便是来自其获奖论文（图2）。
图2，2021 AAAS Wachtel 获奖文章
靶向小细胞肺癌中的复制应激反应蛋白会激活先天免疫cGAS-STING通路，从而增强免疫疗法的抗肿瘤反应。
前言
肺癌是男性和女性癌症死亡的最常见原因，造成的死亡人数超过结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的总和。小细胞肺癌(SCLC)是最具侵袭性的肺癌形式，约占15 %的肺癌在诊断时已经转移。每年，SCLC在全世界造成超过200,000人死亡，其中美国约有30,000人。并且中位总生存期约为1年，晚期疾病的2年生存率低于5%。靶向治疗也未能改善早期临床试验的结果。SCLC治疗进展的持续缺乏与非小细胞肺癌（NSCLC）形成鲜明对比，NSCLC取得了显着进展，尤其是针对分子定义的患者亚群的靶向药物。基于对科学和转化进步的迫切需求，SCLC是2012年顽固性癌症研究法案最初关注的两种癌症类型之一。主要障碍包括缺乏对SCLC中可调控的靶点的理解以及这种癌症耐药性的快速发展的知识。
复制应激反应作为SCLC的治疗靶点
作者在博士后研究期间提出持续研究的科学问题是由作者对复制应激反应(RSR)途径如何充当正常生理学和肿瘤发生之间的关口。复制压力是癌症的标志，由DNA复制的失调和导致DNA损伤的各种破坏引起。RSR通路缺陷是癌症中最常见的改变，但目前的研究对该通路在肿瘤发生中的了解有限。然而，升高的复制应激提供了治疗机会，因为抑制RSR或增强复制应激的药物会导致“复制灾难”，即由于细胞周期检查点失败而积累的复制应激导致的细胞死亡。
SCLC的特征是基因组完整性和细胞周期的失调通过编码肿瘤抑制蛋白的基因TP53和RB1的双等位基因失活。作者在SCLC临床前小鼠模型和临床样本中发现有更高量的RSR蛋白。特别的，作者的工作表明SCLC细胞系和患者样本具有更高的关键RSR蛋白表达，包括检查点激酶1 (CHK1)、聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)、共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关(ATR)以及WEE1（图3A）。一种新的第二代CHK1抑制剂prexasertib在体外癌细胞系和SCLC基因工程小鼠模型中具有强大的单药活性。Prexasertib在体外和体内增强了顺铂的细胞毒性作用并克服了SCLC的获得性化学耐药性。作者的这项研究的结果导致了CHK1抑制剂对晚期SCLC患者的2期临床试验(clinicaltrials.gov #NCT02735980)。
作者进一步确定了CHK1抑制反应的预测生物标志物，包括SCLC细胞系中的MYC蛋白过表达。先前的研究表明MYC扩增是SCLC的标志。MYC是肿瘤发生的重要治疗靶点。然而，MYC的小分子抑制剂尚未转化为临床可行的疗法。因此，需要间接针对MYC。我们提供了令人信服的临床前证据，表明靶向CHK1可能是MYC驱动的SCLC肿瘤中可行的合成致死策略。这具有临床相关性，因为与MYC扩增相比，MYC过表达代表了更大的SCLC患者亚群（约20%）。
图3，靶向复制应激反应治疗小细胞肺癌
克服SCLC对RSR靶向治疗的耐药性
治疗SCLC临床成功的主要障碍之一是耐药性的快速发展。因此，作者进一步研究了针对另一种RSR蛋白WEE1的药物的原发性和获得性耐药的分子机制。她们确定了新的药物组合，可以克服SCLC小鼠模型中对WEE1抑制剂AZD1775的原发性和获得性耐药性。她们证明了对AZD1775具有原发性和获得性抗性的SCLC肿瘤表达了大量在S6上磷酸化的受体酪氨酸激酶AXL，S6是AKT/哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)通路的下游。作者的研究表明，可以通过将AZD1775与AXL抑制剂TP0903或双AXL/MET抑制剂卡博替尼或mTOR抑制剂RAD001组合来克服耐药性。
免疫检查点阻断对SCLC有效性不足
自2011年美国食品和药物管理局(FDA)批准首个免疫疗法以来，免疫检查点抑制剂一直处于治疗多种实体瘤临床实践的前沿。尽管具有最高的突变负担之一，但免疫检查点阻断在治疗SCLC中的益处有限。SCLC的一个特别未被研究的特征是免疫抑制表型，其特征是浸润性T细胞数量少和抗原呈递减少。反映缺乏有效的免疫参与，免疫检查点阻断仅对一小部分SCLC患者有效，无论给药方案是单独靶向PD-1/PD-L1或与抗CTLA-4抗体联合使用。基于ImPower133 III期临床试验的结果，免疫检查点阻断联合化疗已获得FDA批准用于SCLC的一线治疗。该试验表明，当SCLC患者接受抗PD-L1抗体治疗时，总生存期（12.3个月与10.3个月，P = 0.007）和无进展生存期（5.2个月与4.3个月，P = 0.02）在统计学上显著但只是中等延长生存期。最近，基于同样适度的生存获益，来自CASPIAN临床试验的结果让FDA批准了另一种抗PD-L1抗体durvalumab。
靶向RSR蛋白激活SCLC的抗肿瘤免疫
先前的研究表明，肿瘤基因组不稳定性的增加预示着对免疫检查点封锁的反应会有所改善。为了确定体外靶向RSR在SCLC中的效果，作者用prexasertib或olaparib处理一组人SCLC细胞系，或基因敲除SCLC细胞系中的CHK1和PARP。RSR的药理学或遗传靶向增加了所有人类SCLC细胞系中PD-L1的蛋白质和表面表达。作者接下来评估了抑制CHK1是否会使肿瘤对PD-L1阻断敏感。基因工程SCLC小鼠的肿瘤细胞，单独用抗PD-L1抗体治疗的小鼠没有表现出抗肿瘤反应；在该模型中，单独使用prexasertib治疗导致肿瘤生长延迟。然而，使用prexasertib和抗PD-L1抗体联合治疗的小鼠中有60%显示出完全的肿瘤消退，其余40%的小鼠显示出90%的肿瘤消退。同样，作者处理了多种免疫活性SCLC小鼠模型使用PARP抑制剂、奥拉帕尼或抗PD-L1抗体。单独使用奥拉帕尼或抗PD-L1抗体治疗几乎没有抗肿瘤活性。然而，奥拉帕尼加抗PD-L1抗体中的所有动物治疗组早在治疗开始后第7天就表现出完全的肿瘤消退，并且这种效果一直持续到第80天。然后，作者试图描述靶向RSR调节SCLC免疫微环境的机制。抑制CHK1或PARP导致多个SCLC细胞系中细胞质DNA增加，导致环GMP-AMP合酶(cGAS)/干扰素基因刺激(STING)信号通路的参与，该信号通路可感知细胞质外源致病性DNA或自身DNA。在多个SCLC体外和体内模型中观察到STING通路蛋白的激活。qPCR也证明了STING下游细胞因子的激活响应。最重要的是，当cGAS或STING蛋白在植入免疫活性小鼠之前在SCLC小鼠细胞中被敲低时，RSR抑制和免疫检查点阻断之间的协同作用被废除，强烈支持cGAS-STING通路在诱导有效的适应性用RSR抑制剂和免疫检查点阻断治疗后的抗肿瘤免疫反应。
结论
作者的发现有助于确定RSR蛋白作为SCLC治疗靶点的作用，并说明了SCLC免疫肿瘤学研究的一些重要特征（图3）。作者定义了SCLC中存在多个免疫抑制阶段，并阐明了为什么SCLC的PD-L1表达与其他一些癌症类型的情况不同，尚未被证明是SCLC的预测生物标志物。作者的研究为SCLC患者中联合RSR靶向和免疫检查点阻断的快速转化为临床试验测试提供了令人信服的理由。事实上，一些临床试验已经在进行中。作者预计，她们的工作将对降低具有RSR缺陷的SCLC或其他恶性肿瘤患者的发病率和生活质量产生重大影响。
文章来源“药物发现进展杂评”公众号
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