来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
脾酪氨酸激酶 (SYK) 是一种非受体酪氨酸激酶，在先天性和适应性免疫中都起着至关重要的作用。然而，调节 SYK 活性的关键分子机制知之甚少。
2021年8月6日，山东大学高成江团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）在线发表题为“TRIM31 facilitates K27-linked polyubiquitination of SYK to regulate antifungal immunity”的研究论文，该研究将 E3 连接酶 TRIM31 鉴定为 SYK 激活的关键调节剂。该研究发现 TRIM31 与 SYK 相互作用并催化 SYK 的 Lys375 和 Lys517 的 K27 连接的多聚泛素化。SYK 的这种 K27 连接的多泛素化促进了其质膜易位和与 C 型凝集素受体 (CLR) 的结合，并阻止了与磷酸酶 SHP-1 的相互作用。
因此，骨髓源性树突细胞 (BMDC) 和巨噬细胞 (BMDM) 中 Trim31 的缺乏抑制了 SYK 介导的信号传导，并抑制了针对真菌病原体白色念珠菌感染的促炎细胞因子和趋化因子的分泌。Trim31-/- 小鼠对白色念珠菌全身感染也比 Trim31+/+ 小鼠更敏感，并且表现出降低的 Th1 和 Th17 反应。总的来说，该研究揭示了 TRIM31 介导的 K27 连接的多泛素化对 SYK 激活的关键作用，并强调了 TRIM31 在抗白色念珠菌免疫中的重要性。
真菌感染是主要的公共健康威胁，尤其是 HIV 患者、免疫受损的造血干细胞移植 (HSCT) 和化疗患者或原发性免疫缺陷患者。最近的研究还发现，许多真菌物种在 COVID-19患者的肠道中大量繁殖。许多种类的真菌都会导致侵袭性真菌感染 (IFI)，每年约有 150 万人死于 IFI。白色念珠菌是人类最常见的机会性真菌病原体之一。尽管几种抗真菌药物有效，但念珠菌感染的死亡率超过 40%。目前用于 IFI 治疗的抗真菌药物有限，可能会引起不良副作用。此外，耐药性的迅速出现是一个日益严重的问题。因此，更好地了解宿主免疫系统如何抵抗真菌感染，对于开发对抗念珠菌病的新型治疗策略至关重要。
在真菌感染期间，CLR 和 Toll 样受体 (TLR) 通过识别各种真菌表面成分，在宿主防御真菌病原体方面发挥重要作用。CLR 主要在中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞上表达，例如Dectin-1、Dectin-2、Dectin-3 和 Mincle，它们分别识别真菌的 β-葡聚糖、α-甘露聚糖和糖脂。在识别相应配体后，CLR 启动磷酸化Dectin-1 细胞质尾部中的 Tyr-XX-leu 基序（称为“ITAM”），并将 FcRγ 募集到 Dectin-2 或 Mincle，后者作为 SYK 的对接位点。这些事件促进 SYK 易位和激活，然后激活 PLCγ和 PKCδ。
CARD9、BCL10和MALT1然后形成 CARD9-BCL10-MALT1 (CBM) 复合物以激活丝裂原活化蛋白 (MAP) 激酶，以及 NF-κB 和 NFAT 转录因子，导致促炎细胞因子和趋化因子的产生。此外，这些细胞因子和趋化因子促进中性粒细胞浸润、巨噬细胞成熟和 T 细胞分化。已证明 T 辅助细胞的 Th1 和 Th17 亚群通过产生 IFN-γ、IL-17A 和 IL-17F 参与宿主防御真菌感染，进一步激活和招募巨噬细胞和中性粒细胞。
SYK 是一种非受体酪氨酸激酶，包含两个 Src 同源 2 (SH2) 域和一个羧基末端激酶域。此外，有两个域（称为域间 A 和 B）分别位于两个 SH2 域之间以及激酶域和第二个 SH2 域之间。由于域间 A 和域间 B 与激酶域的结合，SYK 存在于自动抑制结构中，这阻止了进入静息细胞中催化域的底物。作为靠近质膜的 CLR 信号复合体的重要接头和激酶，在真菌感染期间必须微调 SYK 活性。然而，除了 CBL-B 之外，其他 E3 泛素连接酶是否对 SYK 的激活进行了修饰完全未知。
Tripartite motif (TRIM) 家族蛋白的成员是众所周知的 E3 泛素连接酶，它包含一个保守的环指结构域、一个或两个 B 盒和一个卷曲螺旋结构域。TRIM 家族参与各种生物过程，包括通过将 K48 或 K63 连接的多泛素化调节到靶标来对抗 HIV 和肿瘤进展。几个成员，包括 TRIM10,TRIM15，TRIM26,TRIM27, TRIM31, TRIM38,TRIM39和 TRIM40显示参与先天免疫反应，可能是由于位于基因座的编码基因编码主要组织相容性复合体 (MHC) I 类蛋白。到目前为止，很少报道 TRIM 家族在真菌感染过程中的作用。
在这项研究中，筛选了 TRIM 家族的几个重要成员，以研究该家族在真菌感染期间调节 SYK 活性方面的可能作用。该研究发现 TRIM31 是 SYK 必不可少的正调节器。特别是，TRIM31 在 SYK 的 Lys375 和 Lys517 处催化 K27 连接的多泛素化，随后促进了 SYK 易位和与 CLR 的结合，并降低了 SYK 与磷酸酶 SHP-1 的结合。因此，这上调了 SYK 激酶磷酸化和活性。
TRIM31 通过增加促炎细胞因子和趋化因子的产生来保护宿主免受小鼠模型中白色念珠菌的致命全身感染，这有助于更有效地清除病原体。总体而言，该研究首先报道了 SYK 在真菌感染后通过 K27 连接的多泛素化被 TRIM31 修饰，并且还揭示了其在积极调节 SYK 相关信号级联的激活和由此产生的抗真菌免疫中的重要性。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00711-3
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