大自然往往通过精确的空间和时间控制来构建具有精美结构和功能的材料，在这一过程中基于肽和蛋白质的超分子自组装被认为是关键参与者。对于肽组装机制的探究有利于我们对自组装过程进行合理调控，从而实现更为精确的材料设计和功能优化。近年来，以短肽（例如二肽等）作为模型体系研究生物分子的自组装行为和功能应用，已经成为生物分子组装领域的前沿热点。短肽结构简单，合成纯化方便且分子结构具有多样性；但同时由于其存在多种弱相互作用，微小的扰动有可能导致最终组装体结构产生较大变化。另外，将短肽与其他功能分子共组装可进一步提高材料结构的复杂性和功能性。考虑到肽材料自身良好的生物安全性，通过组装形成的各种结构可能为下一代生物药物和生物兼容的光电子器件提供新的思路和机遇。
有鉴于此，中科院过程工程研究所闫学海研究员团队在Particuology上发表综述文章，系统地总结了基于短肽组装纳米颗粒在功能材料中的应用。文章主要围绕基于L-苯丙氨酸二肽的组装结构和性能调控展开，梳理了短肽组装体系的发展历程和功能应用并讨论了相关领域的未来发展。
图1 生物基小分子通过自组装作用形成功能材料的示意图。
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研究背景
蛋白质和肽是迄今为止已知的最常见的生物可编码组装单元之一。尽管自然界主要使用含有数百个氨基酸的蛋白质来实现生物功能，但由于短肽能表现出极其复杂的自组装行为，可以将其作为蛋白质的简化模型体系来研究和理解相应生物大分子的组装和结构演化。代表性的例子是L-苯丙氨酰-L-苯丙氨酸（FF），FF因常作为形成淀粉样原纤维的核心序列而受到研究者们的广泛关注。虽然大多数氨基酸分子结构简单，但是通过组装却能孕育出巨大的生物多样性和结构功能的复杂性。这一过程主要依赖于单个构件之间的非共价弱相互作用实现，例如氢键、π–π、疏水、静电和范德华相互作用等。这些相互作用本质上是微弱的，而它们的协同却能产生足够的驱动力，形成复杂、多彩的自组装体系。通过对短肽体系的动态组装调控，可以构建各种纳米结构，并将其广泛地应用在药物递送、生物催化、癌症诊疗和光电子学等领域。尽管在过去的二十年中相关领域已取得了长足的进步和发展，但短肽体系在这些领域中的应用仍处于起步阶段，距离完全模仿精致、复杂的自然系统的最终目标还很遥远。针对于此，本文主要从两个方向简要总结了这一领域的最新进展：肽的自组装和基于肽的共组装体系，每个部分进一步分为两个子部分，每个子部分以发展时间为轴线，通过具体的代表性体系阐述相关发展。在每部分的结尾作者介绍了基于这一部分组装结构的功能材料的应用。最后，文章对肽基功能材料进行了总结并对未来方向的发展给出了展望。总体来说，本综述旨在为新读者提供肽基功能材料的发展历程以助于其了解该领域；同时为有经验的读者列举和总结肽自组装从颗粒到功能材料的最新发展。
短肽分子自组装
肽分子的层级自组装和蛋白质多级结构的形成是发挥其生物功能的必要前提，错误的组装（折叠）将直接导致其物理化学性能的改变，进而阻碍相应功能的发挥。长期以来，蛋白质错误折叠和淀粉样蛋白原纤维的形成一直被认为是破坏性退行性疾病（例如阿尔茨海默病和帕金森病）的病理特征。因此，从简单结构的短肽出发，通过调控热力学和动力学因素，调节和平衡各种弱相互作用进而操控组装过程有助于了解相关病理机制并实现更为有效的针对性治疗。在本节中，作者从线性短肽（主要是FF及其衍生物）开始，讨论各种自组装结构以及如何控制分子间相互作用以促进某一种特定结构的形成。然后进一步扩展到小分子环肽，环肽分子固有的骨架刚性和富含氢键的性质可以使其组装的结构具有优异的热稳定性和结构刚性。同时，由于大多数肽组装结构的尺寸都在亚微米级别，因此量子限域效应赋予了这些组装结构固有的光电特性。此外，作为天然酶系统的基本组成部分，人们正致力于以短肽为基础来构建催化体系，以寻求其在保持类酶催化活性的同时展现出更好的稳定性。本节末尾简要讨论了基于肽组装的颗粒在功能材料和催化方面应用的最新进展。
1.1 线性二肽分子
以苯丙氨酸二聚体为代表的芳香族短肽分子（FF）是研究动态、多步自组装过程的重要平台。作为常见的二肽之一，FF具有许多优点，包括：易于制备、易于结构修饰、生物相容和生物可降解。研究表明FF分子结构修饰和环境因素对最终组装结构都有很大影响。Gazit指出可以将1, 1, 1, 3, 3, 3-六氟-2-丙醇（HFP）直接稀释到水溶液中形成有序和离散的FF（图2）纳米管，并可用作铸造银纳米线的模板。进一步将苯环到肽链的距离减少一个碳，二苯基甘氨酸（H-Phg-Phg-OH）在相同条件下则会形成球形纳米结构而不是纳米管。通过改变苯环上的取代和π共轭（图2）表明同源二肽可以作为设计纳米级组件的分子范式：从管到球体再到二维面状的有序组装纳米结构可轻易制备。
除了上述结构因素外，自组装发生的环境也会改变粒子结构。肽自组装是一个复杂的自发过程，受热力学和动力学因素的控制。在最终实现一种特定的形态之前，需要各种分子间非共价相互作用的微妙平衡。我们发现通过简单地稀释和浓缩阳离子二肽（FF-NH2，图2）溶液，可以实现纳米管和囊泡之间的可逆转变，该过程可以通过Delaunay模型进行模拟。核磁共振（NMR）和粉末X射线衍射（PXRD）分析表明FF组装过程与水分子间的氢键的形成是高度相关的。为了清楚地阐明水分子对肽自组装的作用，我们进一步研究了微量水在自组装成核的早期阶段的作用，即通过选用非常规的离子液体作为非水介质，调节水含量并跟踪肽自组装的动态演变。分子动力学模拟表明，不同纳米结构的形成是肽–肽和肽–水相互作用之间微妙平衡的结果。除了涉及水溶剂体系外，其他可形成氢键的溶剂也有类似作用。具体来说，作者团队最近发现痕量氢键溶剂在微调二肽自组装方面的主导作用：二肽自组装过程中的桥接氢键在介导长程有序纤维的形成中起着至关重要的作用，而其他非共价相互作用如π–π和范德华相互作用并不是关键因素。
除溶剂外，金属离子、氧含量、添加剂，以及组装的浓度、温度、pH、超声波处理也会影响最终颗粒的形态。化学所李峻柏教授课题组发现，通过控制溶液浓度、超声时间和溶剂比例，可以高效制备FF的微棒（图2）。通过傅里叶变换红外（FTIR）、圆二色性（CD）、荧光光谱和XRD的进一步分子水平分析表明，所形成的微棒与纳米管具有相似的结构特征（图2），表明两者的形成机制相似。他们提出较高的溶液浓度可以加速组装过程并降低组装中的水含量，减少FF和水之间的氢键，导致管末端和中间的生长速度相当，从而形成棒状结构。
图2 常见线性FF衍生物及组装体形貌。
1.2 环二肽分子
环二肽（CDP）是一种激素类分子，在被发现具有特殊的材料性质前，CDP一直被认为是肽合成和蛋白质水解的副产物，主要应用在生物领域。例如，一些细菌的CDP与其群体感应有关，可用于传达有关细菌种群大小的信息，同时调节与宿主从共生到毒力的行为转换。在哺乳动物中，CDP已被证明可作用于神经胶质细胞（巨噬细胞样细胞），因此被认为与神经退行性疾病有关。与其线性对应物不同，刚性环状结构赋予CDP抵抗快速酶降解的能力。此外，CDP还具有穿过血脑屏障（BBB）以减少炎症和诱导神经元保护状态的能力。
除生物活性外，最近发现CDP具有出色的自组装特性，因而成为功能材料的理想候选者。由于没有游离氨基或羧基，CDP比线性对应物更倾向于组装成有组织的超分子结构。从分子工程的角度来看，环状结构的刚性和优越的氢键形成能力使CDP可以组装成更复杂的结构（图3）。通过R基的调节，CDP可以形成氢键一维（1D）链和二维（2D）层状结构。前期研究发现戊二醛可以触发FF从纤维网络到层级取向结晶的转变，其中醛基和FF的伯胺之间形成的席夫碱被认为是环化反应的驱动力。希夫碱交联结构的形成可以破坏FF凝胶网络，加速纤维结构向片状晶体的相变（图3）。整个过程由环化、成核和结晶等多个动力学和热力学过程控制。Gazit等通过物理气相沉积（PVD）技术制备了大面积FF纳米管阵列。通过控制气相中单体的供应，可以微调纳米管的长度和密度。这两个例子都是从线性FF开始，然后通过化学（席夫碱催化）或物理（升温）转化为环状FF，最终形成层级有序结构，这表明环二肽相比线性二肽具有更好的热稳定性和自组装性能。
图3 环状FF中氢键网络示意图和组装应用举例。
1.3 短肽组装结构在功能材料中的应用举例
基于FF的短肽倾向于组装形成有序的纳米结构，因此可以用作模板和载体。Gazit的首篇关于FF的组装纳米管就被用于银纳米线的制备。Park等人将图案化的FF纳米线用于制备FF/聚苯胺核/壳结构导电纳米线，通过改变反应时间或应用多个涂层，可以轻松控制聚苯胺壳的厚度。此外，通过HFP选择性去除肽模板，可以制备空心聚苯胺纳米管。这些研究表明肽的自组装结构可以外推到功能纳米材料的图案化中。遵循这一原则，各种无机功能颗粒可以通过共组装过程或后修饰方法结合到肽自组装中。另一方面，开发生物相容性光子组件对于疾病诊疗有重要的意义。有鉴于此，作者团队探究了基于肽组装体的光波导行为。如上一节所述，我们发现在肽的自组装纤维中引入戊二醛后可以形成层级取向的结晶结构，形成的片晶沿纵轴单轴定向分布，具有3D有序组装形貌。通过蓝光LED激发，在片晶两端观察到了非常明亮的光点，同时晶体相发射相对较弱（图4），这是光波导的典型特征。在其他肽的组装体中也观察到类似的结果，表明这些现象在肽基组装体中具有普遍性。此外，纳米尺寸的组装结构赋予了肽组装体系固有的紫外可见区的吸收和光致发光行为。早期研究表明，FF二聚体是FF自组装结构的基本组装单元。对于FF纳米管的晶体结构分析表明，管孔是由酰胺骨架组成，周围环绕着由两个二苯基组成的六个“拉链状”芳香互锁结构（图4）。这种互锁结构可以在自组装过程中引起π电子离域，这是量子限域的结构基础。而后的理论计算进一步证实了FF和苯丙氨酸-色氨酸(FW)的电子能带结构：密度函数理论(DFT)研究表明FF和FW形成宽的直接带隙半导体，相应的电子跃迁分别位于Γ和Ζ点（图4)，类似于宽带隙半导体，如GaN和SiC。短肽组装体的这种固有的半导体性质以及其出色的机械性能（例如，Boc-FF纳米球的杨氏模量经测量约为250GPa，与钢的200GPa和碳纤维的300GPa相当)，使短肽组装体有望成为下一代生物兼容的光电子器件材料的候选者。
酶是细胞功能重要参与者。其优异的催化性能很大程度上归因于活性位点处官能团的协同作用。如何在人工系统中模拟和重构酶活性位点而达到类似的功能；同时保持人工设计体系的结构多样性、可回收性和化学/物理稳定性是相关科研人员长期以来的追求目标。特定短肽的自组装一定程度上可以解决这个问题：通过自组装在空间上模拟酶活性的重要构型进而达到类似的催化目标。Das等人报道了一系列具有催化级联反应能力的短肽组装体系。受到赖氨酸和酪氨酸催化醛醇级联反应的醛缩酶的启发，他们从阿尔茨海默病中Aβ1-42序列的核心残基开始，将两亲肽组装形成纳米管。与带电金纳米粒子的共孵育实验表明，纳米管表面覆盖着密集的赖氨酸阵列。组装体的催化能力通过methodol的逆羟醛反应（丙酮和荧光6-甲氧基-2-萘醛的加合物，图4）得以证明。他们还发现组装颗粒的形态对活性有显着影响：与纳米管相比，纤维状形态的活性低50%。此外，与醛缩酶类似，短肽与酪氨酸的共组装促进了C–C键的断裂。在保持纳米管形态的同时对不同氨基酸残基进行结构改变，可以实现不同种类的从简单的两步到复杂的多步级联反应。
图4 短肽组装体应用简介。
肽基共组装体系
前一节主要从最简单的FF及其相关衍生物讨论了单纯肽体系的自组装。本节则进一步扩展到肽与生物分子和有机染料的共组装系统。有趣的是，世界上多样化的生物系统主要由非常有限的分子家族构成，主要包括蛋白质、核酸和糖。肽与其他分子的共同进化和相互作用被认为与生命起源化学密切相关。另一方面，肽与染料等其他有机功能材料的共组装研究为模拟动态自然生理过程提供了平台。此外，大约三分之一的天然蛋白质含有金属离子，金属离子既作为酶催化反应的重要辅助因子，又可以通过金属配位键保持和调节蛋白质的空间结构。最后通过肽、染料和金属离子的选择性组合可以有效的达到疾病诊疗的目的。
2.1 短肽与生物分子的共组装
经过数十亿年的分子选择和进化，大自然最终选择肽和DNA作为生命系统的基本元素。肽和DNA组装基元具有不同的超分子结构形成能力，其中肽以其化学稳定性（酰胺键）、合成简易性以及组装形貌的可控性而闻名；而DNA主要以碱基配对互补为特征。两者的适当结合可能会有完全不同的材料性能。天然存在的肽核酸（PNA），如肽基核苷和含有肽的非天然核碱基已在生物学和生物医学中得到成功应用。核碱基功能化的FF（图5，分子1）自组装成纳米纤维以生成超分子水凝胶。同时，PNA2显示出对蛋白酶的高抗性，表明了其在稳定的生物材料中的潜在应用。Gazit等进一步探索了二聚体PNA（di-PNA）的自组装，他们通过正交方法合成了16种二聚核苷酸组合，并测试了它们在各种条件下的自组装倾向。结果表明，只有三种含鸟嘌呤的di-PNA-CG、GC和GG二聚体可以形成有序组装。这表明，二聚体中CG六氢键的形成能力是有序结构形成的先决条件。对其进行进一步系统的结构修饰后，他们发现芳基保护的PNA（图5，分子 4）可以组装成均匀球形颗粒（类似于无机颗粒，如二氧化硅），这在自组装生物系统中非常罕见。这些球体的大面积有序层可以在水–空气界面形成并呈现出鲜艳的色彩。此外，通过向溶液中添加NaCl可以实现可见的颜色变化（图5），类似于变色龙的皮肤颜色变化。
图5（a）文中涉及的碱基修饰短肽的分子结构；（b–e）分子4形成的纳米球状组装体及其变色机制示意
2.2 短肽与有机小分子和金属离子的共组装
短肽与有机小分子相互作用的常见例子就是硫代黄素T（ThT），ThT通常被用作荧光探针来监测体外淀粉样蛋白原纤维的形成：与淀粉样蛋白原纤维结合后，ThT在482nm附近的荧光峰强度增强，这源于ThT与多肽中疏水区的结合使得ThT中C–C键的旋转自由受到抑制。由于ThT的这种特性，其结构衍生物（匹兹堡化合物B，含有放射性11C），现在被广泛用作正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，用于阿尔茨海默症的早期临床诊断。由于肽自组装是一个动态过程，涉及不同种类的非共价弱相互作用，因此，有机小分子的引入可能会改变整个组装过程，赋予组装新的复杂性和功能性。中科院化学所李峻柏教授利用光感活性的偶氮苯类分子（EPABS）对阳离子FF-NH2自组装进行光学操作，观察到从分支微结构到囊泡状纳米结构的可逆结构转变（图6）。在可见光下，FF-NH2和EPABS可以通过静电相互作用和π–π相互作用形成有序的细长纳米片和螺旋状纳米带。紫外线照射后，EPABS的反式-顺式光异构化导致结构解体，形成类囊泡结构。这种可逆转变可以重复多次而没有显著的衰减。相同条件下Boc-FF没有显示出这种光开关特性，证明了阳离子型FF-NH2的静电相互作用在上述现象中起着至关重要的作用。除间接影响短肽的自组装外，小分子也可以直接参与肽的组装过程。如L-Fmoc-FF组装结构的手性可以通过添加吡啶衍生物来控制：单独L-Fmoc-FF自组装形成淀粉样β片，而与1, 2-二(4-吡啶)乙烯（BPE)和4, 4'-偶氮吡啶（APE）的共组装所得的超分子结构表现出相反手性的螺旋结构（图6）。光谱和晶体数据表明添加剂小分子的不同堆积模式（BPE，H-聚集；APE，J-聚集）和添加剂的氢键形成能力影响了水中手性碳的微环境，从而选择性地诱导了L-Fmoc-FF的分子手性形成（图6）。
图6 小分子添加剂对二肽组装结构的影响
金属离子是蛋白质调节其功能的最重要的辅因子。现在普遍认为金属离子主要起两个作用：为催化反应提供热力学条件和在活性位点周围排列官能团以加速催化过程。例如，水解酶利用水来裂解化学键，并且大多数都含有Zn2+作为辅因子。早期的研究表明，Zn2+离子降低了结合水的pKa，稳定和定位氢氧化物中间体以利于底物的亲核攻击。催化活性位点包含三个组氨酸残基，其中两个来自同一条链，第三个来自相邻链。考虑到这种结构特征，DeGrado和Korendovych试图利用七肽序列调控以重建催化位点。通过仔细的序列筛选，他们发现具有Ac-IHIHIQI-CONH2序列的肽段活性最高。催化活性源于β-片层结构的形成和Zn2+的四面体配位构型（图7）。此外，Gazit等利用单个苯丙氨酸(F)与Zn2+可形成有序晶体（图7），其催化性能远远超过天然生物分子碳酸酐酶（CA）。与其他CA模拟物相比，F-Zn2+表现出快速且易于可控制备和高热稳定性。由于F-Zn2+分子结构简单且催化效率高、稳定性好，在工业化催化反应中有着极大的应用潜力。
图7 含Zn2+的短肽组装拟酶催化体系。
作者团队长期以来一直致力于短肽分子与生物源小分子（生物衍生染料、药物等）和/或金属离子的共组装研究。通过自下而上的纳米体系的构建，制备了系列性能优异的仿生催化体系。通过阳离子型FF-NH2和四（4-磺基苯基）卟吩（TPPS，图8）的分级共组装制备了多孔的微球结构，其内部由相互连接的、自支撑的肽-卟啉纳米棒网络组成。卟啉在组装体内的J-聚集保证了组装体具有相对较宽的光谱横截面和优异的光稳定性能。光催化结果表明所得组装体可分别催化碘化物的氧化和4-硝基苯酚的还原。有趣的是，通过将FF变为带正电的Lys-Lys（KK，图8），观察到规则排列的纤维束（宽度长度为数微米和数百微米）的形成，其形成机制被认为是热力学驱动的TPPS纳米棒的自定向组装。这种分层的长程有序结构赋予了共组装体各向异性双折射、大斯托克斯位移和优异的光稳定性。同时发现带正电荷的肽结构可以促进无机半导体和金属颗粒的矿化。图8显示了肽-卟啉纤维与自矿化颗粒的共组装。这种原始的类光细菌细胞模型可以实现集成的光收集、能量转移和催化产氢。由于在水的催化裂解中，析氧半反应是公认的人工光合反应的瓶颈。进一步通过引入Co3O4，构建了另一种基于两亲氨基酸、3, 4-二羟基苯丙氨酸 (DOPA)、金属卟啉和Co3O4的仿生蓝藻模型。其工作机制可描述为金属卟啉吸收光子被激发，所产生电子被多巴胺捕获后形成高度氧化的金属卟啉，进而从半导体Co3O4中获得电子，激活析氧反应。
图8 短肽/染料共组装光催化体系的构建示意
肽和染料的共组装通常通过物理作用将分子的空间距离拉近以增加分子间相互作用，这往往导致分子发光的淬灭，降低敏化性能。作者团队最近发现将酞菁（Pc）和9-芴基甲氧羰基-L-组氨酸的共组装，可以形成可调粒径和膜厚度的纳米囊泡结构。值得注意的是，纳米囊泡作为宿主调整了Pc的堆积形貌：Pc在宿主膜结构中的排列限制了它的自聚集，增强了其在水溶液中的发光强度和寿命，同时其光敏活性和光稳定性也得到了大大提高。
2.3 短肽共组装体系的癌症诊疗性能
前面部分主要讨论了短肽组装结构的调控和光电催化功能，接下来将重点讨论短肽和小分子药物的共组装。其中肽组装主要用作载体来递送药物分子以延长其半衰期和降低药物副作用，提高其生物稳定性。然后简要讨论共组装结构在光热治疗（PTT）和光动力治疗（PDT）中的应用。
纳米药物递送系统旨在以可控的方式将治疗剂高效地递送到目标部位。例如，利用肝素和多肽的共组装纳米颗粒用于其靶向递送。肝素因其高抗凝能力和优异的生物相容性而成为最有效的抗血栓药物之一。然而，其应用受限于其潜在的出血风险和体内半衰期短。作者团队通过将肝素和硫醇化聚-L-赖氨酸的交联作用制备了纳米颗粒并通过静电吸引将其修饰到红细胞（RBC）上，形成的混合颗粒显示出了延长的血液循环时间。更重要的是，在血栓剪切应力变化的刺激下，混合纳米颗粒显示出特定位点的药物递送能力。类似的策略也适用于其他生理稳定性低的药物分子：通过姜黄素、Zn2+和Fmoc-His的共价组装制备了尺寸均匀且可控的纳米粒子，有效地规避了姜黄素快速水解降解和组织吸收不良而导致的低生物利用度等问题。
光疗，主要包括PDT和PTT，是一种新兴的癌症治疗方式。与传统的主流癌症治疗方法（如手术、化学疗法和放射疗法）相比，光疗法依赖光治疗剂产生热量或有毒活性氧（ROS）来杀死肿瘤。最近的研究表明，光疗可以通过诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡来触发免疫系统，进一步拓宽了光疗的应用范围。而作为光疗试剂的重要组成部分，大多数光敏剂具有显著的暗毒性和疏水性，从而阻碍了它们的生物应用。有鉴于此，作者团队构建了基于光敏卟啉和二肽共价组装的光热纳米点（图9）。卟啉在纳米点中以J-聚集体的形式存在，完全抑制荧光发射和单线态氧的产生，从而导致高光热转换效率。所得纳米体系高的光热转换效率同时赋予了体系光声成像的功能（图9），从而实现了肿瘤的光声成像和光热治疗。类似的，作者团队用酞菁锌络合物取代卟啉重构了纳米体系，所得组装体保持了原有体系优异的胶体稳定性和明确的球形构型。有趣的是，基于酞菁锌的组装体系除了光热效应外，纳米粒子在与细胞膜相互作用时还表现出光活性的转换，从而导致体系从PTT和PA成像到PDT和荧光成像的转变。
图9 基于短肽的共价组装体系的构建及其光疗性能示意图。
肿瘤精准治疗的关键是尽可能的降低药物的毒副作用，同时实现对肿瘤组织的最有效清除。为此，合理控制药物体系的递送与释放是一项重要策略：理想的情况是药物光疗效果只在肿瘤部位开启，以尽量减少对其他健康组织的异地损伤。肿瘤微环境具有独特的生理特征，例如酸性pH、缺氧和某些酶的上调（图10）。这些内源性刺激支持肿瘤存活、生长和转移，而另一方面，也可用于设计具有特定靶向特性的纳米药物。在一个模型体系中，我们构建了基于阳离子二肽FF与Ce6的纳米球，组装纳米粒子中弱的分子间相互作用使其具有对环境变化（如pH值、酶和表面活性剂）的智能响应。纳米粒子可以通过增强的渗透和保留效应（EPR）递送到肿瘤部位，并以受控方式在肿瘤部位解组装，释放Ce6并产生PDT效应。为了进一步简化制备，作者团队开发了卟啉-二肽的共价（色氨酸-甘氨酸，WG）体系（图10）。所得组装体系在中性pH值下组装成纳米球，当暴露于酸性肿瘤微环境时转化为纳米纤维（图10）。分子动力学模拟表明这种现象的驱动力是质子化分子之间增强的分子间氢键。这种结构转变提高了单线态氧的产生能力，同时延长了药物在肿瘤部位的保留，给药后7天在肿瘤组织中仍检测到强的荧光信号。这些结果表明，基于短肽的纳米组装体系是设计智能抗肿瘤纳米药物的重要选择之一。
图10 肿瘤微环境响应的短肽组装体的设计与应用。
总结和展望
氨基酸分子本质上具有取之不尽和生物友好的性质，同时分子间的弱相互作用赋予其强大的组装能力、形貌可调性和功能多样性，近年来以短肽为组装基元的结构调控和功能拓展取得了长足的发展。本文分别从线性和环状短肽出发，梳理了分子结构和环境因素对短肽组装的调控作用，简述了肽组装纳米颗粒在先进光电材料、半导体和拟酶催化等方向的相关进展；另一方面通过和其他生物分子和有机小分子的共组装，平衡各组分的相互作用从而赋予组装结构新的功能。重要的是，由于非共价键自身的动态特性，基于短肽的组装颗粒本质上可用于构建多响应和自适应系统，有望在智能药物递送和精确癌症诊疗中获得进一步应用。
但另一方面，人造系统自身组分明确、有限且通常在均质和化学“无菌”的环境中得到，这些先决条件导致了人造组装颗粒的功能单一、结构简单。通过和其他功能成分的共组装或许能够一定程度解决问题。以肽和染料共组装体为例，一方面，组装结构大大缓解了染料分子的疏水性；同时，肽组装可以作为宿主/模板来精确调整染料的排列，限制分子间的聚集。这只是冰山一角，相信随着不同学科领域研究人员的共同努力，基于肽组装的颗粒将在纳米技术和生物医学应用中蓬勃发展。
通讯作者
闫学海Xuehai YanProfessor研究员
闫学海，中国科学院过程工程研究所研究员，博士生导师，生化工程国家重点实验室副主任、介尺度科学研究中心副主任。国家杰出青年科学基金获得者（2020年），入选科技部中青年科技创新领军人才（2018年）。2008年于中国科学院化学研究所获得博士学位，之后在德国马普胶体与界面研究所先后从事博士后和洪堡学者研究工作。2013年回国加入中科院过程工程研究所。在国际重要学术期刊Nat. Rev. Chem.、Chem. Soc. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Am. Chem. Soc.和Adv. Mater.等发表SCI论文150余篇，他引10000余次，入选科睿唯安全球高被引科学家（交叉学科）。申请国际专利2项，中国发明专利20余项（已授权11项）。现任Colloids and Surfaces A、Green Energ. Environ.副主编，ChemBioChem、ChemSystemsChem、ACS Appl. Bio Mater.、过程工程学报编委或顾问编委，中国化学会生物物理化学专业委员会和青年工作者委员会、中国医药生物技术协会造影技术分会以及中国生物物理学会纳米酶分会和生物相变与相分离分会委员等学术兼职。
原文刊载于【颗粒学报】公众号
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