来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
胆囊癌是胆道中最常见的癌症，其生存率低下主要是由于诊断的延迟。胆道上皮内瘤（BilIN）是常见的良性肿瘤，被怀疑是癌前病变。然而，BilIN和癌症之间的遗传和进化关系仍然不清楚。
2021年8月6日，来自北京协和医学院赵海涛以及德克萨斯大学安德森癌症中心Lianghan等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Naturalvariation in a type-A response regulator confers maize chilling tolerance”的研究论文，发现衰老是导致累积突变的主要因素，而CTNNB1突变在这些肿瘤中起着关键作用。
胆囊癌（GBC）是胆道中最常见的癌症。其发病率显示出很大的地域差异，在一些国家，如智利和印度，女性的发病率接近30/100000。与其他类型的癌症不同，只有30%的GBC患者在术前被诊断或怀疑，而其他病例是根据术后的偶然发现而诊断的。在大多数病人中，肿瘤在手术时或由病理学家检查手术标本时被识别。
大多数有症状的GBC患者的肿瘤无法治愈，即使在R0切除后，5年内GBC复发的风险为64%。GBC的临床结果非常差：虽然早期（T1）疾病的5年生存率可以达到75%，但总的5年生存率却<5%。因此，临床上迫切需要识别高危患者，并在发展成GBC之前将其胆囊切除。
在考虑胆囊癌的潜在风险时，必须了解胆囊息肉病变与GBC之间的关系，从而对其进行明智而及时的管理。胆囊息肉的人群发病率为~5%，占胆囊切除术标本的2-12%。低度胆道上皮内瘤（LG-BilIN）和高度胆道上皮内瘤（HG-BilIN）是两种常见的良性肿瘤性息肉，由于它们被认为是恶性肿瘤的前期行为而引起了广泛的关注。
具体来说，形态学研究表明，LG-BilIN（腺瘤）的组织学转变为GBC，有或没有邻近的HG-BilIN。分子分析表明，p53和KRAS在LG-BilIN和GBC中普遍发生突变，p16/cyclin-D1/CDK4细胞周期通路的失调与胆囊发育不良和癌细胞有关。此外，LG-BilIN、有恶性变化的LG-BilIN和浸润性GBC患者的平均年龄有逐渐增加的趋势。这些观察结果表明，LG-BilIN是一种癌前病变，通过阶梯式的演变逐渐发展为GBC，这与结直肠癌从腺瘤发生的情况大致相似。
然而，一些组织学和基因组观察对LG-BilIN-GBC的顺序模型提出了挑战。最直接的证据是在接受胆囊切除术的病人中，与GBC的频率相比，LG-BilIN的相对罕见。另外，LG-BilIN通常伴随着HG-BilIN而不是GBC。从形态上看，晚期GBC病灶在LG-BilIN附近并存是不常见的，即使是早期或分化良好的癌细胞。HG-BilIN，而不是LG-BilIN，表现出的形态特征被认为有利于发展成浸润性GBC。LG-BilIN中改变的信号通路与GBC中改变的信号通路不同。
此外，与幽门腺型LG-BilIN的癌变相比，KRAS密码子-12突变在新的胆囊癌中检测得更频繁。因此，LG-BilIN、HG-BilIN和GBC之间的遗传和进化关系，以及驱动胆囊癌发生的分子事件，仍然不清楚。对同一患者中共存的相邻的LG-BilIN、HG-BilIN和GBC进行全面的特征分析，将提供一个独特的机会，通过消除肿瘤间的异质性来阐明它们的进化关系，这是以前研究中的一个主要混淆因素。
该研究对组织切片进行激光显微切割，从同一人身上分离出正常胆囊、LG-BilIN、HG-BilIN和GBC的组织。利用全外显子组测序，系统地研究了GBC的基因组图谱和癌细胞从癌前阶段到GBC的演变，揭示了两种不同的癌变进化路径：癌变可以更早地分化，更独立地进化，或者通过经典的腺瘤/发育不良-癌变序列模型形成。分析表明，初始阶段广泛的杂合性缺失和突变事件往往会导致癌变位，从而导致随后的BilIN无关的路径。
总之，这些结果重新构建了对肿瘤转化和胆囊致癌的进化轨迹的理解，为胆囊癌的早期诊断和有效治疗奠定了基础。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25012-9#Abs1
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