来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
胰腺癌是一种破坏性的胃肠道癌症，其特点是诊断晚、治疗成功率低和预后不佳。外分泌肿瘤占胰腺癌的 95%，最常见的病理类型是胰腺导管腺癌 (PDAC)。PDAC的发生和发展涉及多种因素，包括内部遗传改变和外部炎症刺激。
PDAC 的生物学和治疗反应进一步受到各种形式的受调节细胞死亡的影响，例如细胞凋亡、坏死性凋亡、铁死亡、细胞焦亡等。局部或全身治疗诱导的细胞死亡抑制肿瘤增殖、侵袭和转移。然而，不受限制的细胞死亡或组织损伤可能会导致炎症相关的免疫抑制微环境，这有利于肿瘤进展或复发。细胞死亡影响 PDAC 的确切程度尚未得到很好的描述。越来越多的临床前和临床研究证明了突变（例如，在 KRAS 和 TP53 中）、应激反应（例如缺氧和自噬）、代谢重编程和化疗反应之间的显著相关性。
2021年7月30日，广州医科大学唐道林，德克萨斯大学西南医学中心Kang Rui及法国巴黎笛卡尔大学Guido Kroemer共同通讯在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology（IF=46.80）在线发表题为”Cell death in pancreatic cancer: from pathogenesis to therapy“的综述文章，该综述描述了细胞死亡的分子机制，讨论了 PDAC 细胞中致死信号的复杂性和多方面性质，并强调了通过精准肿瘤学治疗激活细胞死亡途径的挑战和机遇。
2021年1月29日，广州医科大学唐道林及法国巴黎笛卡尔大学Guido Kroemer共同通讯在Nature Reviews Clinical Oncology（IF=66.68）在线发表题为“Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer”的综述文章，该综述介绍了铁死亡的关键分子机制，描述了铁死亡和与肿瘤相关的信号通路之间的串扰，并讨论了铁死亡在全身疗法，放射疗法和免疫疗法中的潜在应用（点击阅读）。
2021年1月28日，广州医科大学唐道林及法国巴黎笛卡尔大学Guido Kroemer（第一作者为广州医科大学陈鑫）共同通讯在Nature Communications在线发表题为“NUPR1 is a critical repressor of ferroptosis”的研究论文，该研究通过使用NanoString技术，确定了应力诱导型转录因子NUPR1是抗铁死亡的驱动蛋白。从机理上讲，NUPR1介导的LCN2表达通过减少铁积累和随后的氧化损伤来阻止铁死亡。因此，LCN2耗竭模拟了关于铁死亡诱导的NUPR1缺乏症，而转染增强的LCN2的重新表达恢复了NUPR1缺乏细胞中对铁死亡的抵抗力。在合适的小鼠模型中，对NUPR1-LCN2途径的药理或遗传阻断（使用NUPR1 shRNA，LCN2 shRNA，胰腺特异性Lcn2条件敲除小鼠或小分子ZZW-115）会增加铁死亡诱导erastin的活性并恶化胰腺炎。这些发现表明，NUPR1调节的铁代谢与铁死亡易感性之间存在联系（点击阅读）。
胰腺导管腺癌 (PDAC) 是最常见的胰腺癌类型，其 5 年总生存率已从 1970 年代的 3% 增加到 2020 年的 9%。这种生存率的适度提高远低于许多其他肿瘤类型，因此 PDAC 是一项重大的医学挑战。由于生活方式的改变（例如，一些国家酗酒和高脂肪饮食的增加），预计未来 PDAC 的全球发病率将进一步增加。PDAC 治疗的疗效在很大程度上取决于诊断时的疾病阶段。
辅助治疗可以延长手术后的生存期，但只有 10-20% 的 PDAC 患者具有可切除的肿瘤。对于局部晚期或转移性疾病的患者，细胞毒性化疗和支持治疗的结合仍然是标准治疗，但总体反应率有限。其他针对遗传事件或肿瘤微环境（TME；例如，基质反应和免疫逃避途径）的疗法在 PDAC 患者中取得的成功有限，甚至令人失望。这种较差的治疗反应的一个可能原因是 PDAC 细胞避免细胞死亡诱导的能力，尽管也存在治疗抗性的其他原因（例如，增强的细胞增殖、侵袭和转移）。因此，更好地了解 PDAC 细胞死亡中涉及的分子机制和信号通路对于开发新的治疗方法至关重要。
细胞死亡不仅是确保正确发育或组织稳态的生理过程，而且还是破坏正常器官功能并导致局部或全身炎症的致病机制。根据细胞死亡发生的速度及其由药物或基因的潜在控制，细胞死亡方式分为两大类：意外细胞死亡和调节性细胞死亡 (RCD)。
意外细胞死亡是一个生物学上不受控制的过程，而 RCD 的特点是受控制的信号通路和明确的效应机制。RCD 进一步细分为凋亡和非凋亡亚类，它们表现出不同的形态、生化、免疫和遗传特征。由于对细胞凋亡的抵抗是癌症的一般标志，因此针对非凋亡细胞死亡的方法引起了极大的关注。在这篇综述中，概述了 RCD 在胰腺肿瘤发生和治疗中的复杂作用，阐明了 RCD 如何在肿瘤的分子和代谢水平上重塑，并强调了该研究领域的一些挑战和机遇。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41575-021-00486-6
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