来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
电离辐射引起的 DNA 损伤会导致基因组不稳定并且具有高度的细胞毒性。脱氧核糖核苷酸代谢为 DNA 修复提供了基础。然而，如何及时调节脱氧核糖核苷酸代谢以配合 DNA 修复仍然难以捉摸。
2021年8月2日，四川大学陈谦明及刘锐共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为”Innate immune response orchestrates phosphoribosyl pyrophosphate synthetases to support DNA repair“的研究论文，该研究表明电离辐射导致 TBK1 介导的磷酸核糖焦磷酸合成酶 (PRPS)1/2 在 T228 处磷酸化，从而增强 PRPS1/2 催化活性并促进脱氧核糖核苷酸合成。
在电离辐射下，PRPS1/2 T228 磷酸化需要 DNA 损伤引发的 cGAS/STING 轴激活和 ATM 介导的 PRPS1/2 S16 磷酸化。此外，T228 磷酸化会超越变构调节器介导的作用，并以高活性保留 PRPS1/2。不可磷酸化的 PRPS1/2 突变体的表达或 cGAS/STING 轴的抑制会抵消电离辐射诱导的 PRPS1/2 激活、脱氧核糖核苷酸合成和 DNA 修复，并进一步损害细胞活力。这项研究突出了先天免疫反应引导的脱氧核糖核苷酸代谢背后的一种新的重要机制，该机制支持 DNA 修复。
电离辐射引起的 DNA 损伤导致细胞毒性损伤；因此，持续监测和精确的 DNA 修复对于基因组稳定性和细胞活力至关重要。双链断裂 (DSB) 反应途径涉及属于磷酸肌醇 3 激酶相关蛋白激酶家族的三个核心调节因子：共济失调毛细血管扩张突变激酶 (ATM)、ATM 和 Rad3 相关激酶 (ATR) 以及 DNA依赖性蛋白激酶 (DNA-PK)。ATM 和 DNA-PK 主要通过启动同源重组 (HR) 和基于非同源末端连接 (NHEJ) 的 DNA 修复来响应 DSBs 。
HR 途径需要脱氧核糖核苷酸，它通过从未受损的姐妹染色单体或同源染色体中恢复序列信息来保证准确修复。尽管 NHEJ 途径连接 DSB，而不管两个 DNA 末端之间的序列同源性如何，但也经常需要 DNA 延伸来填充单链、不相容的突出端。此外，在单链断裂 (SSB) 修复中普遍存在的切除修复途径中，一段受损的 DNA 被移除，由此产生的缺口被使用未受损链作为模板的新合成 DNA 填充。
文章模式图（图源自Cell Metabolism）
脱氧核糖核苷酸的合成由磷酸戊糖途径 (PPP) 启动，其中糖酵解中间体葡萄糖 6-磷酸和果糖 6-磷酸分流以产生 5-磷酸核糖 (R5P) 而不是丙酮酸。一组磷酸核糖焦磷酸合成酶 (PRPS) 将三磷酸腺苷 (ATP) 的 β- 和 γ-二磷酸部分转移到 R5P 的 C1-羟基中以产生磷酸核糖焦磷酸 (PRPP)，这是随后的两个步骤的限速步骤。迄今为止，已经报道了三种 PRPS，它们由不同的基因编码，但在蛋白质序列上具有非常高的相似性。PRPS1 和 PRPS2 在广泛的器官中广泛表达，而 PRPS3 的表达在睾丸中受到限制。
先天免疫提供了抵御入侵病原体的第一道防线。环状 cGMP-AMP 合酶 (cGAS) 是先天免疫反应中一种成熟的 DNA 感应器，它与双链胞质 DNA 结合以实现构象变化。cGAMP 通过与干扰素基因蛋白 (STING) 的衔接蛋白刺激物结合，起到内源性第二信使的作用，该刺激物募集并激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 TBK1，从而促进干扰素调节因子 3 (IRF3) 的核转位和随后的I 型干扰素 (IFN) 的表达。cGAS 介导的 DNA 识别与来源或序列无关，这使得 cGAS 能够检测异常存在于细胞质中的自身 DNA，从而将先天免疫与 DNA 损伤反应联系起来。然而，先天免疫机制如何调节代谢酶以促进 DNA 修复在很大程度上仍是未知的。
在这项研究中，证明了ATM 响应电离辐射磷酸化 PRPS1/2 S16，这反过来导致 PRPS1/2 T228 以 cGAS/STING 轴和 TBK1 依赖性方式磷酸化。T228 磷酸化激活 PRPS1/2 并促进脱氧核糖核苷酸合成，从而支持 DNA 修复和细胞活力。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00325-9#%20
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