由新冠病毒（SARS-CoV-2）引起的新冠肺炎（COVID-19）仍在全世界范围内肆虐，至今已累计感染2亿人，造成超过420万人死亡，并且还会带来更深远的持续性影响。安全、有效的疫苗在控制新冠大流行中起着至关重要的作用。
然而，由于疫苗生产所需时间长、疫苗分发困难以及部分民众对疫苗的安全性和益处持有怀疑，导致全球疫苗覆盖率增长缓慢。因此，充分利用可用资源并最大限度地提高疫苗接种效力，对于对抗 COVID-19 至关重要。
昼夜节律（Circadian Rhythm）是指生命活动以24小时左右为周期的变动。人体生理功能，学习与记忆能力、情绪、工作效率等也有明显的昼夜节律波动。人类的免疫系统也同样受到昼夜节律的影响，血液中免疫细胞的数量和功能以昼夜节律的方式变化。
昼夜节律与人类的活动关系密切，昼夜节律的破坏和睡眠不足可能导致许多疾病的发生，特别是慢性疾病，影响机体的健康。
那么，在一天24小时的昼夜节律周期中的不同时间接种疫苗，是否会有不同的效果呢？
2021年8月2日，中山大学第一附属医院肖海鹏院长团队在CellResearch期刊发表了题为：Time of day influences immune response to an inactivated vaccine against SARS-CoV-2的论文。
该研究发现，相比于下午，在早上接种疫苗会产生更强的保护性免疫反应，研究团队认为这是由于人类的免疫系统受昼夜节律的影响所致。
为了确定一天中不同的接种时间对新冠疫苗效果的影响，研究团队调查了医护人员上午和下午接种新冠疫苗后的免疫反应。通过化学发光免疫测定新冠病毒S蛋白的受体结合域（RBD）来检测中和抗体，通过流式细胞术用于免疫表型监测和抗原特异性记忆 B 细胞测量。
中山大学第一附属医院的63名医护人员按要求分别在上午（上午9-11点）或下午（下午 15-17点）接种新冠灭活疫苗（来自国药的BBIBP-CorV）。所有参与者在第0天接种第一剂，第28天接种第二剂，两剂接种时间保持一致。
所有参与者在第 0 天、第 14 天、第 21 天、第 28 天和第 56 天收集血液样本进行检测，该研究经过伦理委员会批准和临床试验批准，所有参与者均签署了书面知情同意书，实验过程中未发生与疫苗接种相关的严重不良事件。
接种灭活疫苗后引起了强烈的免疫反应，外周血中 B 细胞和滤泡辅助 T 细胞（Tfh）中抗体分泌细胞的百分比增加。此外，疫苗可诱导血清学反应，并且在第一剂疫苗后，中和抗体水平逐渐增加。尽管第一剂疫苗接种后中和抗体水平较低，但第二剂接种后中和抗体水平开始大大提高。
令人惊讶的是，早上接种疫苗的参与者血清中中和抗体水平显著升高，而且，早上接种疫苗的参与者也出现了更强 B 细胞和滤泡辅助 T 细胞（Tfh）反应。到第 56 天，早上接种疫苗的参与者的抗体分泌细胞和 CD138+抗体分泌细胞的百分比显著更高。
早上接种疫苗的参与者的滤泡辅助 T 细胞（Tfh）的百分比是下午接种者的1.4倍。到第56天，早上接种组的单核细胞和树突细胞的百分比也更高。
免疫细胞的免疫记忆对于疫苗接种后的持久保护性免疫至关重要，为了进一步研究疫苗接种后是否建立了免疫记忆，研究团队通过流式细胞术分析了接种疫苗的参与者的外周血中的 SARS-CoV-2 特异性记忆 B 细胞，发现早上接种疫苗的参与者的血液中针对S蛋白和RBD的特异性记忆B 细胞百分比分别是下午接种组的3.3倍和1.6倍。
总的来说，这项研究结果表明，灭活疫苗可以诱导强烈的血清学反应，接种者获得了针对 SARS-CoV-2 的长期保护性免疫记忆。有趣的是，这项研究表明，与下午接种疫苗相比，早上接种疫苗会产生更强的保护性免疫反应。
人类的免疫系统受昼夜节律的影响，免疫反应在一天中的不同时间也有所不同。这项研究也观察到了到血液中的免疫细胞从早上到下午发生了变化。因此，利用人体免疫系统的昼夜节律，在早上接种疫苗可以获得更强的免疫反应，提供更强的保护力。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-021-00541-6
原文刊载于【生物世界】公众号
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