来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
乳腺癌 (BC) 有明显的扩散到骨骼的趋势，导致严重的骨骼并发症和死亡率。最近，据报道环状 RNA（circRNA）有助于癌症的发生和发展。然而，circRNAs在BC骨转移（BC-BM）中的功能和机制仍然未知。
2021年7月29日，广州医科大学/中山大学李隽团队在Molecular Cancer（IF=27.40）在线发表题为“Circular RNA circIKBKB promotes breast cancer bone metastasis through sustaining NF-κB/bone remodeling factors signaling”的研究论文，该研究发现一种新的 circRNAcircIKBKB 在骨转移性 BC 组织中显著上调。过表达 circIKBKB 通过促进体内和体外破骨细胞生成，显著增强了 BC 细胞诱导骨转移前生态位形成的能力。从机制上讲，circIKBKB 通过促进 IKKβ 介导的 IκBα 磷酸化、抑制 IκBα 反馈回路和促进 NF-κB 成为多种骨重塑因子的启动子来激活 NF-κB 通路。此外，作为前 mRNA 剪接因子的 EIF4A3，通过直接与 circIKBKB 侧翼区域结合，促进了 circIKBKB 的环化。重要的是，用抑制剂eIF4A3-IN-2 治疗降低了 circIKBKB 表达并有效抑制了乳腺癌骨转移。
总之，该研究揭示了circIKBKB 介导的 NF-κB 在骨转移性 BC 中过度活化的合理机制，这可能代表治疗乳腺癌骨转移的潜在策略。
女性乳腺癌(BC)已成为全球癌症发病率的主要原因。大多数 BC 死亡是由于远处器官复发或肿瘤转移引起的并发症。其中，BC转移最常见的部位是骨，发生于70%的转移性BC患者。目前，BC-骨转移（BC-BM）患者的临床干预是双膦酸盐（BPs）或狄诺塞麦（denosumab）（一种核因子κB配体（RANKL）单克隆抗体的抗受体激活剂），通过靶向破坏恶性循环破骨细胞。然而，这些药物对患者的生存率没有影响，而且还会产生严重的副作用，甚至导致 BC 转移到内脏器官 。因此，了解 BC-BM 的机制对于开发创新的治疗策略和改善患者预后至关重要。
BC-BMs 主要是溶骨性转移瘤，其特征是由破骨细胞介导的肿瘤-骨界面骨吸收增加引起的异常骨破坏。越来越多的证据已经证明，癌症分泌因子在破骨细胞的活化中发挥直接或间接的作用，从而建立“骨转移前生态位”以支持癌症骨转移。反过来，降解的骨基质释放出各种骨基质结合生长因子，有利于转移性肿瘤细胞在骨中的播种和扩张，形成“恶性循环”。
文章模式图（图源自Molecular Cancer）
据报道，核因子 kappa B (NF-κB) 信号的过度激活通过多种骨重塑因子的上调参与癌症骨转移，如 RANKL、甲状旁腺激素相关蛋白前蛋白 (PTHrP)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 。通过 IκB 激酶 (IKK) 抑制剂或不可降解的 NF-κB 抑制剂 α (IκBα) 系统性阻断 NF-κB 活性可显著抑制体内 BC 的溶骨性骨转移。然而，NF-κB 活性的全身抑制也可能通过诱导细胞凋亡来促进组织损伤，甚至可以通过诱导活性氧 (ROS) 积累和肝损伤来促进肝癌发生。因此，研究 BC 中 NF-κB 过度活化的机制将为 BC-BM 治疗提供有效的靶点。
环状RNA（circRNA）是一类广泛存在的环状RNA，它们是由前体mRNA反向剪接或跳跃事件形成的共价闭合单链环状转录物，没有5'帽或3'聚（A）尾。临床证据和动物研究表明，circRNA 的异常表达有助于 BC 的癌变和发展。
该研究发现一种新的 circRNAcircIKBKB 在骨转移性 BC 组织中显著上调。过表达 circIKBKB 通过促进体内和体外破骨细胞生成，显著增强了 BC 细胞诱导骨转移前生态位形成的能力。从机制上讲，circIKBKB 通过促进 IKKβ 介导的 IκBα 磷酸化、抑制 IκBα 反馈回路和促进 NF-κB 成为多种骨重塑因子的启动子来激活 NF-κB 通路。此外，作为前 mRNA 剪接因子的 EIF4A3，通过直接与 circIKBKB 侧翼区域结合，促进了 circIKBKB 的环化。重要的是，用抑制剂eIF4A3-IN-2 治疗降低了 circIKBKB 表达并有效抑制了乳腺癌骨转移。
总之，该研究揭示了circIKBKB 介导的 NF-κB 在骨转移性 BC 中过度活化的合理机制，这可能代表治疗乳腺癌骨转移的潜在策略。
参考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01394-8
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