来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
转录组复杂性的主要部分归因于多种类型的DNA或RNA融合事件，这些事件发生在一个基因内部，如替代剪接，或发生在不同基因之间，如DNA重排和反式剪接。
2021年7月30日，来自清华大学杨雪瑞等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Identificationof the cross-strand chimeric RNAs generated by fusions of bi-directionaltranscripts”的研究论文，系统地调查了来自两条相反的DNA链的RNA转录物之间的非经典融合类型。
人们越来越认识到，遗传和表观遗传信息在转录过程中和转录后都要经过复杂的处理，这就产生了广泛的转录组复杂性。RNA剪接的变化，导致同一基因的成熟RNA产物的不同异构体，是造成后生动物物种转录组复杂性的一个主要机制。此外，基因融合产生杂交的RNA产物，即嵌合RNA，并将转录组的复杂性提高到一个更高的水平。
嵌合型RNA可能是DNA水平的染色体重排或RNA水平的非经典RNA剪接的结果。染色体重排导致的基因融合是癌症的一个特征，在非癌症的情况下并不常见。许多这样的基因融合事件产生了融合蛋白，这些融合蛋白往往在癌症的发展、维持和进展中发挥关键作用。因此，一些融合蛋白，例如慢性骨髓性白血病的BCR-ABL1和肺癌的EML4-ALK，成为有效的治疗目标。
另一种类型的基因融合是在没有DNA重排的情况下发生在RNA分子之间，例如，两个前体RNA之间的反式拼接或转录读通。这种不同基因之间的非经典RNA拼接是转录组复杂性的另一个来源，在癌症和正常细胞的背景下都经常被报道。这种RNA嵌合体的例子包括JAZF1-SUZ12（JAZF1-JJAZ1）、PAX3-FOXO1和SLC45A3-ELK417，它们被证明是生理上相关的，并受到对其流行性的复杂调节。
一般来说，产生嵌合RNA的反拼接和产生环状RNA的反拼接取决于待融合的RNA片段之间的空间接近性。在许多情况下，这种几何上的接近是由前体RNA的互补序列之间的碱基配对来介导的。来自基因组DNA两条相反链的重叠双向转录物在有限的区域内应该共享互补序列，并且在离开其转录位点之前应该在几何上接近。因此，这些转录本是否可以形成不同类型的嵌合RNA，即跨链RNA融合产物，即跨链嵌合RNA（cscRNAs）。
一些生物信息学管道已经被开发出来，用于搜索具有RNA测序数据的嵌合RNA转录物。他们的主要目的是识别被注释的转录本之间的基因融合事件。因此，尽管数以千计的嵌合RNA物种已经被鉴定出来，包括在以前已知的转录本之间形成的少量cscRNAs，但目前没有一种方法能以无偏见和全面的方式对cscRNAs进行重新鉴定。
在已发表的基因融合事件数据库中，除了ChiTaRS外，cscRNA的类别在很大程度上被忽略了，ChiTaRS是唯一一个托管跨链融合转录物档案的数据库。事实上，ChiTaRS中的嵌合RNA物种是从GenBank的ESTs和mRNAs中识别出来的。这些来自不同研究的序列都被汇集在一起，上下文信息就会丢失。
该研究设计了一个专门的生物信息学管道cscMap，用于直接从RNA-seq读数中以上下文特定的方式从头识别跨链嵌合RNAs。cscMap精心实施了一系列的测量，以获得捕捉跨链连接事件的高精确度。使用了ENCODE联盟和GEO数据库中大量的生物样本的RNA深度测序数据。有趣的是，大量的cscRNAs在正常和癌症的背景下都被发现，它们也在多个物种中被发现。
实验验证和这些嵌合RNA的其他特征表明，它们中的大多数不是基因组重排的产物，它们不太可能只是技术上的人工制品或生物噪音。这些跨链RNA融合事件主要发生在双向聚合转录的产物之间。随后，进一步的分析表明，这些跨链RNA连接可能与RNA剪接有关，也可能与其他转录和转录后过程有关。尽管cscRNA生物生成的详细机制和它们的潜在功能仍不清楚，但它们代表了转录组复杂性的一个额外层次，值得进一步研究。
总之，该研究在此对大量样本中的cscRNAs进行了全面的调查，这应该成为一种有洞察力的资源，以启发和支持对cscRNAs的生物学相关性的进一步阐释。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24910-2#Abs1
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