摘要：壳寡糖由自然界广泛存在的甲壳质及壳聚糖降解而来，是已知寡糖中唯一呈碱性带正电荷的寡糖。本文总结了壳寡糖的结构、多种生物学活性及其广泛的应用，综述了近年来在抗肿瘤，抗炎，抗糖尿病，抗HIV等多种疾病及药物递送疫苗佐剂等方面的研究进展。
关键词：壳寡糖 抗肿瘤 抗炎症 糖尿病 药物递送
01壳寡糖概述
1811年法国学者布拉克诺(Braconno)发现甲壳质（Chitin）(C8H13O5N)n，1823年欧吉尔(Odier)从甲壳动物外壳中提取获得命名为CHITIN，译名为几丁质，又叫甲壳素。甲壳质是除纤维素含量最丰富的多聚物，主要存在于甲壳动物，昆虫壳，真菌，海藻，酵母等。在日本甲壳质是第一个被批准的“功能性食品”，但是甲壳质是化学惰性的，乙酰化程度超过90%，高度不溶解于水及一般的酸碱和有机溶剂。依靠人胃肠道中的甲壳素酶、溶菌酶等的作用少部分分解，吸收率极低，从而限制了其广泛应用。甲壳质脱乙酰后形成壳聚糖，可以改善其应用[1]。
壳聚糖（chitosan）是由自然界广泛存在的甲壳质（Chitin），在氢氧化钠及高温条件下脱乙酰（CH3-CO基团）形成，乙酰基含量＜20%。壳聚糖被誉为是人体第六生命要素（其他五种生命要素分别为蛋白质、脂肪、糖类、维生素、无机盐），是目前自然界中唯一存在的带正电荷的可食性动物纤维素，具有广泛的应用。例如基于壳聚糖的生物牙科材料，可用于治疗牙周炎及牙本质牙髓再生[2]，壳聚糖纳米颗粒与油滴形成油包水的食品级皮克林乳液（Pickering emulsion），可作为一种食品稳定剂延长食品有效期[3]。壳聚糖还可作为吸附剂去除废水中的重金属，染料，农药，抗生素，生物污染因子等[4]。
壳聚糖通过化学方法或酶法降解形成去乙酰化＞90%，多聚化＜20，平均分子量＜3900Da的壳寡糖[5]，这是一种存在单糖至壳十糖的混合物，每种壳寡糖都有其一定的生物活性。2020年Jingchen Yan等报道[6]，壳聚糖除了通过化学法，酶法降解外，还可以通过物理方法降解，如通过自激振动空化（self-resonating cavitation），在pH4.4，进口压力0.4MPa时降解效率达到最大，获得的壳寡糖平均分子量为651Da。
02壳寡糖的结构及性质
壳寡糖（chitosan oligosaccharide，COS），是一种 由 β(1,4) 糖苷键连接的D-葡糖胺的线性寡聚物，平均相对分子质量＜3900Da，由壳聚糖水解产生[5,7]。其中的氨基可进一步修饰形成衍生物，其结构如图1所示[8]。
图1 壳寡糖的结构
壳寡糖具有3个与其生物学活性密切相关的功能基团，分别为C2上的氨基基团或乙酰氨基基团，C3上的一级羟基及C6上的二级羟基（图2），通过β(1,4) 糖苷键连接N葡糖胺单元。
图2 壳寡糖的功能基团
壳寡糖是已知寡糖中唯一呈碱性、带正电荷的寡糖，因此肠道易吸收。壳寡糖是由氨基葡萄糖以β(1,4)糖苷键连接而成，而人类胃肠道中的消化酶主要水解α(1,4)糖苷键，因此不易被胃肠道消化酶水解。壳寡糖完全溶于水，粘度更低，生物相容性高，无毒性，无过敏原性，这些性质决定了其适合口服给药及肠道吸收，具有广泛的应用潜力。
03壳寡糖的生物学活性及应用
壳寡糖的生物活性与其分子量，去乙酰化水平，聚合度，及N氨基葡糖（N-glucosamine）单元的电荷分布有关。壳寡糖及其衍生物主要通过肝酶代谢降解，最终通过尿液排出[9]。壳寡糖具有多种生物学活性，例如抗细菌、抗真菌、抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗高血压、抗高胆固醇、抗肥胖、抗糖尿病、抗阿尔茨海默病、抗HIV-1、刺激免疫增强等，壳寡糖经过化学修饰后，还能用于药物或基因递送。
3.1 抗肿瘤
壳寡糖能够干扰肿瘤的增殖，侵袭，代谢，诱导多种肿瘤细胞的死亡，例如膀胱癌，前列腺癌，肺癌，肝癌，白血病，宫颈癌，结直肠癌等[10]。壳寡糖通过改变肿瘤生长的重要通路来限制肿瘤发展，包括抑制β-catenin，mTOR，丙酮酸激酶，鸟氨酸脱羧酶等通路[11]，及激活肿瘤细胞中caspase-3诱导凋亡，刺激NK细胞释放IFN-γ，IL-12等杀伤肿瘤细胞。壳寡糖也可抑制NF-κB活性及COX-2的表达，并增强AMPK的活性和抗氧化酶的表达来发挥抗肿瘤作用。壳寡糖还可抑制血管内皮细胞中VEGF的表达，从而抑制肿瘤细胞的血管生成。
2020年Anbazhagan等报道[12]，装载葫芦巴碱的水包油壳聚糖纳米颗粒（Trigonelline-loaded water-soluble chitosan nanoparticles, Trigo-WSCS NPs）可用于治疗恶性胶质瘤（靶向C6胶质瘤），通过大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤(Pheochromocytoma)PC12细胞评估了其良好的生物相容性。Trigo-WSCS NPs平均大小为365nm，对C6胶质瘤的IC50为34 μg/ml。壳寡糖能够在肿瘤组织中诱导抗炎效应，浓度为1 mg/ml - 5 mg/ml时，能够抑制促炎细胞因子诱导的HT-29细胞系及结直肠癌细胞系的侵袭，同时能抑制诱导性一氧化氮合成酶和基质金属肽酶-2（matrix metallopeptidase-2, MMP-2）的表达。浓度为250-1000 μg/ml时，壳寡糖可以抑制人胃癌细胞的迁移和侵袭，可抑制纤维肉瘤（fibrosarcoma）中MMP-9的表达，也说明壳寡糖对肿瘤的侵袭和代谢具有关键影响[13]。
2020年，Zhiwen Jiang等报道[14]，羧甲基壳寡糖可以调节免疫功能，抑制肝癌细胞BEL-7402的生长，而对正常肝细胞L-02无毒性作用。另外，羧甲基壳寡糖可显著下调VEGF及MMP-9的表达，同时肿瘤细胞中Caspase-3及脾脏中IL-2的表达被显著激活，且巨噬细胞的活性及NO的产量也显著提高，因此羧甲基壳寡糖是一个无毒性的具有显著的抗肝癌效应的潜在药物。
3.2 抗炎活性
2020年，Elena Tarricone等报道[15]，骨关节炎与巨噬细胞介导的炎症相关，如大量的释放细胞因子及活性氧ROS。透明质酸与乳糖修饰的壳聚糖联合使用，可减弱巨噬细胞介导的炎症，抑制基质金属酶的表达，表现出抗氧化效应，有希望用于骨关节炎的治疗。2016年，M. Molteni等报道[16]，脂多糖（LPS）可结合TLR4受体诱导炎症反应，而壳寡糖可以抑制LPS诱导的炎症反应过程。在动物模型中，每天喂食20 μg/ml -1 mg/ml 壳寡糖可表现出LPS诱导的抗炎症作用。MAPK的效应子刺激激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）转位到核内，可促进促炎基因的转录。IκB降解后，NF-κB转位到核内也可诱导促炎基因的表达，从而导致炎症。而壳寡糖可抑制 IκB的降解或抑制MAPK通路，从而发挥抗炎作用。
此外，壳寡糖对卵清蛋白（ovalbumin，OVA）诱导的肺部炎症的小鼠哮喘模型中可表现出保护效应，每天最大剂量16 mg/kg，能显著降低肺部组织和支气管肺灌洗液中 IL-4，IL-5，IL-13，TNF-α mRNA水平及蛋白质水平的表达，从而发挥抗炎性作用。当壳寡糖的浓度为50-200 μg/ml时，能降低LPS诱导的小胶质细胞L9中一氧化氮合成酶的表达，从而抑制NO的产生发挥抗性作用。口服吸收低分子量的壳寡糖可有效缓解过敏的炎症反应，因此壳寡糖对细胞介导的过敏反应及气道炎性哮喘具有良好的治疗效益[17]，因此壳寡糖具有良好的抗炎活性。
3.3 抗糖尿病
糖尿病是一种代谢疾病，通常会伴随一些并发症，如失明，慢性感染，心血管疾病，高血压，呼吸疾病等。壳寡糖具有抗糖尿病活性，在链脲佐菌素诱导的糖尿病模型中，能有效降低正常小鼠及糖尿病模型小鼠的血液葡萄糖，胆固醇，甘油三酯的含量。2014年J.H. Kim等报道[18]，在一项随机，双盲，安慰剂做对照的临床试验中，20岁及75岁志愿者连续12周每天摄入1500mg 壳寡糖，能显著改善血清葡萄糖，糖化血红蛋白，IL-6，TNF-α等促炎细胞因子，及脂联素（adiponectin）的水平。壳寡糖还能够抑制糖类水解酶，导致II型糖尿病鼠（db/db）的血清葡萄糖及糖化血红蛋白的下降。此外，壳寡糖还能通过抑制p38，MAPK及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）的表达，及通过葡萄糖激酶表达的上调介导的AMPK激活，从而抑制肝脏内的糖原异生，刺激糖原生成。2015年S.H. Liu等报道[19]，壳寡糖刺激肌肉细胞及脂肪细胞中的AMPK，导致细胞膜上葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的增加，从而增加了葡萄糖的摄取。
2020年，Qin-Yu Meng等报道[20]，人胰岛样多肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP）在胰腺的沉淀聚集与β细胞功能失调有关，同时也是2型糖尿病的病理特征。壳寡糖能够抑制hIAPP的聚集，并解聚已形成的hIAPP纤维，呈现出剂量依赖关系，因此壳寡糖可以保护小鼠β细胞免受淀粉样变性的hIAPP的细胞毒性，及细胞凋亡。通过表面等离子共振分子，寡聚体与hIAPP并无直接的相互作用。壳聚糖及壳寡糖单糖单元对hIAPP的形成均无抑制效应，因此推测壳寡糖抑制hIAPP形成的机制可能与所带正电荷及多聚的程度有关。壳聚糖还可以用来递送抗糖尿病药物，如GLP-1，唾液酸4（exendin-4，艾塞那肽），DPP-4抑制剂，编码胰岛素的质粒等从而发挥降血糖作用。
2020年，Shengye Du等报道[21]，壳聚糖（chitosan，CS）封装生物活性物质白藜芦醇（Resveratrol，RS）可用于提高妊娠糖尿病管理的稳定性和效果，壳聚糖封装的氧化锌白藜芦醇（CS–ZnO–RS）递送白藜芦醇，该纳米颗粒平均大小为38nm，24h内95%的白藜芦醇从CS–ZnO–RS释放。500 μg/mL的CS–ZnO–RS最高可抑制77.3%的α糖苷酶的活性及78.4%的α淀粉酶活性。在妊娠糖尿病小鼠模型中，CS–ZnO–RS可显著降低血糖水平，同时能降低炎性因子IL-6及MCP-1的表达水平，及内质网压力因子(GRP78, p-IRE1α, p-eIF2α, p-PERK)的表达水平。
因此壳寡糖具有良好的血糖控制活性，通过阻止胰岛中β细胞的退化，同时刺激β细胞的增殖来发挥抗糖尿病的作用。
3.4 抗HIV
壳聚糖及低分子量去乙酰化的壳寡糖具有非特异的抗HIV作用。2014年，M.Z. Karagozlu等报道[22]，将壳聚糖或壳寡糖通过磷酰胺键与核苷逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI）交联，可改进NRTI抗病毒的治疗效果。去乙酰化程度为50%的壳聚糖衍生物氨乙基壳聚糖（aminoethyl chitosan，AE-chitosan）能够抑制HIV-1对人T淋巴细胞系CEM-SS的细胞病变效应。AE-壳聚糖对HIV-1具有显著的抵抗活性，其IC50为17 μg/ml。壳聚糖-O-异丙基-5’-O-d4T单磷酸（Cs-P-d4T）也表现出对MT4细胞系的抗HIV效应。将三肽（色氨酸，甲硫氨酸，谷氨酰胺）与壳寡糖交联，如QMW-COS及WMQ-COS，可抑制HIV诱导的合胞体形成，从而保护C8166细胞抵抗HIV-1RF的细胞裂解效应。
壳聚糖及壳寡糖抗HIV可能涉及的机制为抑制病毒逆转录酶及蛋白酶活性，仍需要进一步研究。
3.5药物递送
壳寡糖可以用于递送药物及DNA[23]，2020年Abolfazl等报道[24]，将紫杉醇纳米晶体（paclitaxel nanocrystals, PTX NCs）包裹在羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan，CMCS）纳米颗粒中形成CMCS-PTX NPs可作为一种抗癌药。动态光散射检测PTX NCs的平均直径为230±90 nm，CMCS-PTX NPs的平均直径为270±30 nm。在人黑色素瘤细胞G361中评估了CMCS-PTX NPs及PTX NPs的细胞毒性及细胞内吞作用，CMCS-PTX NPs能显著促进细胞的摄取并具有显著的细胞毒性。
2020年Carla Palomino等报道[25]，血管形成在骨组织工程中具有很大的挑战，血管内皮细胞生长因子VEGF具有血管生成的作用。Carla Palomino等通过壳聚糖与阴离子多聚环糊精形成壳聚糖-环糊精水凝胶海绵，作为VEGF的递送支架。其VEGF的释放动力学能够对内皮细胞发挥促生长及促迁移的功效，从而促进血管生成。2016年G. Wang等报道[26]，壳寡糖与PEG-多聚（D,L-乳酸）纳米颗粒交联后，可增强癌细胞对抗肿瘤药物的摄取，并改善纳米颗粒向肿瘤组织的渗透，且不增加对肝等组织的分布。硬脂酸-壳寡糖（stearic acid-COS，SA-COS）衍生物可用作为载体递送抗癌药物到胞内，与鬼臼毒素（podophyllotoxin）相比，硬脂酸-壳寡糖胶囊装载鬼臼毒素表现出更好的抗癌效果，如乳腺癌，肺癌，肝癌。硬脂酸-壳寡糖能够促进鬼臼毒素递送至肿瘤微环境从而发挥抗癌作用[27]。
除了递送化学药物，COS-SA也能增强DNA的递送，克服上皮细胞屏障增加药物吸收。装载DNA的壳寡糖胶囊与标准的阳离子Lipofectamine™ 2000转染试剂的转染效率相近。由于壳寡糖赋予了纳米颗粒的正电荷，从而增强了药物的吸收。壳寡糖的正电荷对于纳米载体与上皮细胞之间的粘膜吸附，具有直接的促进作用[28]。
因此壳寡糖及其衍生物是一个有潜力的药物递送载体及基因递送载体，且具有生物兼容性及安全性。
3.6疫苗佐剂
化学修饰的壳聚糖及壳寡糖可用于递送多种生物分子，如蛋白质、多糖、核酸、及疫苗等。壳聚糖仅溶于一些低浓度的纯有机酸，如稀乙酸，稀盐酸，从而限制了其作为疫苗及药物递送的应用。季铵盐化学修饰的壳聚糖纳米颗粒，表现出显著改善的溶解性，作为疫苗的佐剂及疫苗的载体具有潜在的应用价值[29]。
2020年Jing Zhao等报道[30]，壳聚糖及其衍生物N,N,N-三甲基壳聚糖（N,N,N-trimethyl chitosan，TMC），2-羟丙基三甲基铵壳聚糖（2-hydroxypropyl trimethyl ammonium chloride chitosan，HTCC）是一种有前景的疫苗佐剂及纳米疫苗，因其能吸附于粘膜，故能够促进免疫反应。2020年Zohreh等报道[31]，基于壳聚糖的疫苗已在甲肝，乙肝，白喉（Diphtheria），百日咳（Pertussis），破伤风（Tetanus），流感病毒，新城疫病毒，流行性脑膜炎等疾病中成功应用。
04总结及展望
壳寡糖通过壳聚糖及几丁质的化学水解及酶降解脱乙酰获得，其生物治疗效果直接依赖于它的低分子量，高度脱乙酰，N-葡萄糖胺的离子化，这些特点赋予了其重要的活性功能团，壳寡糖经过化学修饰，可进一步改善其药效。
壳寡糖是唯一带正电的天然寡聚糖，水溶性好，粘度低，易吸收，且具有多种生物学活性，表现出良好的药代动力学及安全性等药理学性质，因此对多种疾病的治疗均具有良好的应用前景。壳寡糖具有抗肿瘤，抗炎，抗糖尿病，抗HIV等功效，还可以作为药物递送载体，疫苗佐剂。壳寡糖的抗癌作用机制涉及壳寡糖能够激活AMPK并抑制炎症信号通路如NF-κB和MAPK通路，通过调节多个信号蛋白或通路如NF-κB，AMPK，mTOR，caspase-3，CD147，MMP-2，MMP-9，VEGF等阻断处于各个阶段肿瘤的进展[32]。
壳寡糖具有多种优点，如容易获得，低成本，高生物相容性，可生物降解，无毒性，低分子量，带正电荷粘膜吸附等，这些性质使其具有广泛的运用，是一个非常有开发前景的寡糖。
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