来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
在胃食管腺癌 (GEA) 中，分子改变对程序性死亡配体 1 (PD-L1) 联合阳性评分 (CPS) 的影响尚未得到充分研究。该研究旨在表征 GEA 中具有不同 CPS 的肿瘤的基因组特征。
2021年3月30日，北京大学WangJingyuan等人在Annals of Oncology（IF=32.97）在线发表题为“Distinct genomic landscapes of gastroesophageal adenocarcinoma depending on PD-L1 expression identify mutations in RAS–MAPK pathway and TP53 as potential predictors of immunotherapy efficacy”的研究论文，该研究使用二代测序在三组（PD-L1 CPS ≥ 10，高；CPS = 1-9，中等；CPS < 1，低）中比较了 2518 个 GEA 的基因组改变。该研究基于纪念斯隆凯特琳癌症中心和癌症基因组图谱数据库评估了基因突变对免疫检查点抑制剂 (ICI) 和肿瘤免疫环境功效的影响。
该研究发现高、中和低 CPS 分别出现在 18%、54% 和 28% 的 GEA 中。PD-L1 阳性在女性和来自转移部位的组织中不太普遍。PD-L1 CPS 与错配修复缺陷/微卫星不稳定性高呈正相关，但与肿瘤突变负荷分布无关。在错配修复能力和微卫星稳定性（pMMR&MSS）亚组中，KRAS、TP53和RAS-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径突变的肿瘤与较高的PD-L1 CPS相关。
与野生型 (WT) 患者相比，具有 RAS-MAPK 通路改变的 ICI 患者的总生存期 (OS) 更长[27 个月 vs 13 个月，风险比 (HR) = 0.36，95% 置信区间 (CI)：0.19-0.7，P = 0.016] ，并且在 MSS 亚组中观察到类似的趋势（P = 0.11）。相比之下，与 MSS 亚组中的 TP53-WT 患者相比，具有 TP53 突变的患者来自 ICI 的 OS 更差（5 个月 vs 21 个月，HR = 2.39，95% CI：1.24-4.61，P = 0.016）。
总之，这是调查具有不同 PD-L1 CPS 的 GEA 不同基因组景观的最大研究。该研究数据可能为使用 TP53 和 RAS-MAPK 通路中的突变选择患者以及在 GEA 中开发合理的联合免疫疗法提供新的见解。
免疫检查点抑制剂 (ICI) 已成为治疗各种实体瘤，包括胃-食管腺癌 (GEA) 的重要范式转变。凭借 KEYNOTE-059 和 181 试验的有希望的结果，美国食品和药物管理局批准派姆单抗（Pembrolizumab）用于治疗程序性死亡配体 1 (PD-L1) 阳性晚期食管腺癌 (EA)、胃食管交界处 (GEJ) 和胃腺癌（GA）。然而，许多患有 PD-L1 CPS Ç10 肿瘤的患者可能表现出对 ICI 的固有耐药性。最近，CheckMate 649 和 ATTRACTION-4 试验都表明，在 GEA 的一线治疗中，纳武利尤单抗（nivolumab）联合化疗比单独化疗显著提高了无进展生存期 (PFS)。
新出现的数据表明，特定的分子改变与 PD-L1 表达相关。癌症基因组图谱 (TCGA) 项目已经确定了 Epsteine Barr 病毒 (EBV) 亚型，其特征是 PD-L1 在 GEJ/GAs 中的扩增和高表达。ARID1A也被发现通过激活 GAs 中的蛋白激酶 B (AKT) 信号传导导致高 PD-L1 表达。这些 GAs 分析主要集中在特定分子特征与 PD-L1 表达的关联上，而没有进一步探索对 ICI 疗效的影响。尽管对 EA 中分子改变对 PD-L1 表达的影响知之甚少，但据报道 EA 和 GA 具有相似的分子特征。对临床和分子特征与 PD-L1 CPS 之间关联的进一步了解可能对患者提供新的治疗选择。
该研究使用二代测序在三组（PD-L1 CPS ≥ 10，高；CPS = 1-9，中等；CPS < 1，低）中比较了 2518 个 GEA 的基因组改变。该研究基于纪念斯隆凯特琳癌症中心和癌症基因组图谱数据库评估了基因突变对免疫检查点抑制剂 (ICI) 和肿瘤免疫环境功效的影响。
该研究发现高、中和低 CPS 分别出现在 18%、54%和 28% 的 GEA 中。PD-L1 阳性在女性和来自转移部位的组织中不太普遍。PD-L1 CPS 与错配修复缺陷/微卫星不稳定性高呈正相关，但与肿瘤突变负荷分布无关。在错配修复能力和微卫星稳定性（pMMR&MSS）亚组中，KRAS、TP53和RAS-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径突变的肿瘤与较高的PD-L1 CPS相关。
与野生型 (WT) 患者相比，具有 RAS-MAPK 通路改变的 ICI 患者的总生存期 (OS)更长[27 个月 vs 13 个月，风险比 (HR) = 0.36，95%置信区间 (CI)：0.19-0.7，P =0.016] ，并且在 MSS 亚组中观察到类似的趋势（P = 0.11）。相比之下，与MSS亚组中的 TP53-WT 患者相比，具有 TP53突变的患者来自 ICI 的OS 更差（5 个月 vs 21 个月，HR = 2.39，95% CI：1.24-4.61，P = 0.016）。
总之，这是调查具有不同 PD-L1 CPS 的 GEA 不同基因组景观的最大研究。该研究数据可能为使用 TP53 和 RAS-MAPK 通路中的突变选择患者以及在 GEA 中开发合理的联合免疫疗法提供新的见解。
声明：该研究是临床试验，不构成用药指导，具体用药情况请遵循主管医生的医嘱。
参考消息：
https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(21)01100-5/fulltext#%20
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