来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
科利司汀抗性酶MCR-3是一种磷脂乙醇胺转移酶，在革兰氏阴性细菌中修饰脂质A。MCR-3通常在肠杆菌科中介导低水平（≤8 mg L-1）的科利司汀抗性，但在气单胞菌中偶尔会赋予高水平（>128 mg L-1）的抗性。
2021年7月29日，来自中科院微生物所高福和中国农业大学汪洋等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“Copper PromotesTumorigenesis by Activating the PDK1-AKT Oncogenic Pathway in a CopperTransporter 1 Dependent Manner”的研究论文，首次揭示了MCR-3在细菌抵抗力和致病性方面的双重功能，这就要求在治疗由MCR阳性病原体引起的感染时要谨慎行事。
科利司汀被认为是治疗广泛耐药的革兰氏阴性菌引起的感染的"最后手段"。然而，自2015年以来，由于肠杆菌科和气单胞菌种中出现并迅速传播移动性科利司汀抗性（mcr）基因，科利司汀的效率在很大程度上受到影响。在迄今已定性的10种质粒介导的mcr基因变体（mcr-1至mcr-10）中，mcr-1、mcr-3和mcr-9是最常见的，也是全球公认的。mcr-3主要存在于水生动物传播的气单胞菌物种中，这些物种被认为是其他mcr变体的储库。
mcr基因编码磷酸乙醇胺（pEtN）转移酶，可以修饰革兰氏阴性菌外膜中脂多糖（LPS）的脂质A分子，从而降低LPS的净负电荷。MCR-3的跨膜区、催化区和它们之间的内部连接体由脂质A修饰的功能决定。脂质A的这种修饰通常在肠杆菌科中介导低水平的科利司汀抗性（最低抑制浓度（MIC）≤8 mg L-1）。然而，一些产生MCR的气单胞菌属表现出高水平的抗性（MIC值从32到>128 mg L-1）。气单胞菌获得单一的mcr-3基因后，科利司汀的MIC值从1增加到64 mg L-1。然而，携带mcr的气单胞菌对科利司汀的这种高水平耐药性的机制仍然未知。
吞噬细胞，包括单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，是宿主先天免疫系统的主要细菌清除者。Toll样受体4（TLR4）是一种模式识别受体，具有识别病原体和通过转导下游信号如NF-κB触发免疫反应的关键功能。细菌LPS就是这样一种被识别受体识别并激活吞噬作用的结构。野生型LPS刺激的免疫反应比改良型LPS强得多，这已被证明是LPS识别功能受损的一个关键因素。因此，除了改变细菌的抗性特征外，脂质A的修饰还通过影响TLR4-髓质分化-2（TLR4-MD2）受体的识别，在保护细菌免受宿主免疫防御方面发挥着重要作用。
脂质A的修饰改变了细菌细胞表面的整体电荷，从而促进了对阳离子抗菌肽的抵抗，而阳离子抗菌肽是宿主先天免疫反应的重要组成部分。因此，这些修饰使细菌能够躲避宿主的免疫监视，从而保护细菌。
以前的研究显示，MCR-1修饰的大肠杆菌LPS诱导的巨噬细胞反应比原生LPS弱。然而，MCR介导的脂质A修饰是否在体内提供了一个改变的免疫逃逸机制，从而增加健康宿主的感染严重性，目前还不是很清楚。
该研究探讨了MCR-3阳性的气单胞菌菌株所表现出的高水平科利司汀抗性的分子机制。通过使用小鼠感染模型，研究了mcr-3介导的脂质A修饰导致的气单胞菌和肠杆菌毒力的变化。与野生型菌株相比，小鼠腹腔感染mcr-3阳性的沙门氏气单胞菌和大肠杆菌菌株后，死亡率增加，同时出现败血症症状。此外，mcr-3阳性菌株显示出比野生型菌株更低的清除率，导致细菌在器官中积累。死亡率的增加与组织缺氧、损伤和炎症后的增加密切相关。MCR-3的表达也损害了体内和体外的吞噬效率，促使mcr-3阳性细菌在组织中的持久性比亲代菌株增加。
总之，mcr-3介导的脂质A修饰通过增强其逃避先天免疫防御的能力而导致细菌致病性的提高。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202101336
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