来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
胰岛素/IGF-1信号传导（IIS）通过抑制转录因子FOXO来限制寿命。由IIS激酶介导的磷酸化如何调节FOXO以外的寿命仍不清楚。
2021年7月27日，来自NIBS董梦秋和华中科技大学薛宇等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Insulinsignaling regulates longevity through protein phosphorylation in Caenorhabditiselegans”的研究论文，通过对野生型和三个IIS突变体秀丽隐杆线虫品系的大规模定量磷蛋白组分析，剖析了IIS依赖的磷酸化变化。
尽管动物界的寿命有很大的多样性，但存在着调节各物种寿命的古老遗传途径。最著名的例子是胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号传导（IIS）。这一途径的组成基因的多态性与人类的寿命密切相关。IIS的中断可以使秀丽隐杆线虫的寿命延长10倍。
秀丽隐杆线虫的典型IIS途径包括胰岛素样配体、胰岛素/IGF-1受体酪氨酸激酶DAF-2、磷脂酰肌醇-3-OH激酶（PI3K）AGE-1、丝氨酸/苏氨酸（S/T）激酶PDK-1、AKT-1和AKT-2，以及下游转录因子（TF）DAF-16，后者是秀丽隐杆线虫的人类FOXO4同源物。抑制IIS激酶会导致DAF-16的核转位、DAF-16靶基因的转录激活，并最终延长寿命。虽然DAF-16是IIS介导的寿命延长所必需的，但再现DAF-2的长寿，需要的不仅仅是DAF-16的过表达或核易位。
秀丽隐杆线虫转录组和蛋白质组的深度分析清楚地表明，年龄依赖的蛋白质丰度变化与mRNA丰度变化的相关性很差。比较野生型（WT）和长寿的daf-2突变体，发现在后者中明显上调或下调的蛋白质子集在其mRNA模板的丰度上没有表现出相应的变化。上述证据表明，寿命调节不仅涉及转录机制，而且还涉及翻译或翻译后机制。
在各种翻译后修饰（PTMs）中，蛋白质的磷酸化是介导IIS的一个基本机制。IIS的激酶AKT-1和AKT-2通过将DAF-16封存在细胞质中来防止寿命延长。其他激酶如JNK-1/JNK、CST-1/MST1和AAK-2/AMPK部分通过促进DAF-164的核转位来促进DAF-2的长寿，尽管还没有证明这些激酶在体内直接磷酸化DAF-16。蛋白磷酸酶也能调节DAF-2的寿命。
例如，PPTR-1，PP2A的一个调节亚单位，减少AKT-1 T350的磷酸化，使AKT-1的活性降低10。PP4SMK-1使转录调节器SPT-5/SUPT5H去磷酸化，从而促进DAF-16在daf-2蠕虫中的活性11。然而，已知只有少数几个磷酸化位点参与寿命调控，而且没有大规模研究与IIS有关的磷酸化事件的报道。到目前为止，人类蛋白质的磷酸化位点已达119,809个，但秀丽隐杆线虫只有10,767个。显然，秀丽隐杆线虫系统没有基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的高级磷蛋白组学分析。
该研究在处理比较长寿的daf-2突变体与WT、daf-16突变体和daf-16；daf-2双突变体的过程中，使用了基于代谢标记的定量磷蛋白组学，调查了秀丽隐杆线虫中蛋白质磷酸化的情况。总共鉴定了15443个磷酸化点，其中包括9949个新鉴定的磷酸化点，使秀丽隐杆线虫磷酸化点数据库增加了一倍。
为了识别秀丽隐杆线虫中具有重要功能的磷酸位点，开发了一种机器学习方法，名为功能磷酸位点推断（iFPS）。从476个受IIS不同调控的磷酸位点中，iFPS将其中的25个优先排序为可能与寿命调控有关。此外，检查了三个高优先级的磷酸基点的功能，并验证了它们在寿命调节中都有明显的作用。
简而言之，在IIS的负反馈调节机制中增加了一个元素--AKT-1 T492的磷酸化。还发现了DAF-2下游的两个信号分支：GCN-2对真核启动因子（EIF）-2αS49的磷酸化和CDK-1 T179的磷酸化。前者抑制翻译和促进长寿，在DAF-2突变体中被上调；后者促进生殖细胞增殖和限制长寿，在DAF-2突变体中被下调。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24816-z#Abs1
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