来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
肠道免疫平衡和微生物组结构在炎症性肠病（IBD）的发病机制和进展中起着关键作用，而IBD的治疗仍然是一个挑战，因为一线药物显示出有限的治疗效率和巨大的副作用。
2021年7月22日，来自上海交通大学崔文国、王正廷和钟捷等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“Copper PromotesTumorigenesis by Activating the PDK1-AKT Oncogenic Pathway in a CopperTransporter 1 Dependent Manner”的研究论文，采用先进的气切技术和离子扩散法巧妙地结合，设计并制备了一种针对结肠的粘性核壳水凝胶微球，它可以聚集在结肠组织上调节肠道免疫微生物群微环境，用于IBD治疗。
肠道是人体最大的免疫器官，在不断接触肠道内容物的过程中，过度防御无害的抗原，导致慢性肠道炎症。免疫细胞的招募和浸润、促炎症细胞因子的分泌以及活性氧（ROS）的积累导致组织损伤、溃疡，最后导致炎症性肠病（IBD）的发生。血性腹泻、腹痛和其他IBD并发症可能严重损害生活质量，并导致经济负担。
5-氨基水杨酸（5-ASA）和糖皮质激素是目前的一线治疗方法，然而，由于其非特异性的抗炎特性，造成了多种副作用。虽然新型生物疗法已经被开发出来，但这些生物疗法不仅昂贵，而且有30%的无反应率和每年20%的耐药率增加。最近，具有免疫调节能力的材料引起了广泛的关注。通过氧化还原活性靶向ROS的纳米颗粒，或通过小干扰RNA介导的基因调控靶向细胞因子，以及具有抗炎症共轭的聚合物被开发出来用于治疗结肠炎。
肠道微生物群具有极大的丰富性和多样性，不仅影响平衡，也影响免疫系统的形成。最近，一项全微生物组研究揭示了特定微生物与多种疾病之间的联系，包括IBD、肿瘤、自身免疫性疾病和代谢性疾病，这意味着肠道菌群在IBD或整个免疫系统中的重要作用。粪便移植是肠道细菌调节方面的一次勇敢尝试，但其复杂的机制、临床标准的缺乏和频繁的不良事件阻碍了其应用。
另一方面，抗生素对活动性IBD似乎是有效的，而抗生素引起的细菌耐药性和益生菌菌落的减少却抵消了它的好处。此外，抗生素的使用与IBD之间存在剂量依赖性的正相关关系。因此，由于传统方法不能满足预期，迫切需要对肠道微生物组进行适当干预。
另一方面，精确和高效的药物递送以调节肠道免疫微生物群对临床转化至关重要。口服给药的特点是方便、安全、直接作用于局部粘膜，是慢性胃肠道疾病的首选给药方法。然而，腹泻引起的药物快速清除，消化液中药物的大量降解，以及系统性的暴露和吸收，使药物的生物利用度降低。因此，生物材料，如透明质酸（HA），在实验室中显示出治疗潜力，但在体内未能达到预期效果。
除了广泛的资源和良好的生物相容性，HA还通过与免疫细胞膜上的CD44相互作用和调节巨噬细胞的分化来发挥抗炎作用，使其成为治疗IBD的理想候选药物。然而，它在消化液中的易扩散性和降解性限制了它通过口服给药的应用。基于HA的纳米颗粒已被开发用于各种口服治疗，但其不可控制的全身扩散降低了生物利用度，并可能引起不良的副作用，这限制了其在IBD治疗中的应用。克服这一困境的方法之一是应用结肠靶向外壳，保护药物不被及时暴露，然后在特定位置崩溃释放药物。
基于肠道免疫反应和细菌结构在IBD发病中的重要性，该研究设计了一种具有抗酸外壳的粘附性抗炎微球，用于结肠靶向给药，通过口服有效调节肠道免疫平衡，优化菌群组成。首先，利用银离子（Ag+）将抗炎的硫醇化HA（HA-SH）交联，利用气切技术构建水凝胶核心。然后，利用离子扩散法制备了具有耐酸和出色的交联和降解能力的海藻酸钙水凝胶，用于结肠靶向给药。两步法的制备具有高效、精确和临床转化的巨大可行性。
此外，体外研究揭示了该微球的抗炎和抗菌作用，在硫酸右旋糖酐钠（DSS）诱发的小鼠体内研究验证了该系统的显著治疗效果。此外，通过体内成像系统（IVIS）检测了体内结肠靶向输送和粘附情况，并通过16S核糖体RNA（rRNA）测序检测了菌群的改变情况。
总之，该研究为临床治疗IBD提出了一种安全有效的候选药物。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202101619
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