来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
临床试验证实，吲哚胺2,3-二氧酶（IDO）阻断和免疫化疗的结合代表了癌症治疗的辉煌前景。然而，要在原位精确激活化疗-免疫疗法，以避免全身给药的副作用，并扭转肿瘤部位的免疫原性差和免疫抑制性微环境，仍然是一个挑战。
2021年7月18日，来自浙江大学王伟林和毛峥伟等研究团队在Advanced Materials上在线发表了题为“Plasmon-Driven Catalytic Chemotherapy AugmentsCancer Immunotherapy through Induction of Immunogenic Cell Death and Blockageof IDO Pathway”的研究论文，设计了一种混合纳米药物（"RPMANBNPs"），共同传递IDO抑制剂（NLG919）和化疗原药，以扩大治疗效果。
免疫疗法通过提高保护性免疫反应来促进肿瘤的消退，在癌症治疗中表现出无可比拟的优势，尤其是针对程序性死亡-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）的免疫检查点阻断疗法，在过去几年中在临床上取得了辉煌的成果。
然而，只有一小部分患者对目前的癌症免疫治疗有反应，主要原因是免疫抑制性的肿瘤微环境，其中肿瘤免疫原性很弱，细胞毒性T淋巴细胞的瘤内浸润和激活不足。临床前证据显示，化疗和吲哚胺-2,3-二氧酶（IDO）抑制剂的联合使用，结合了双方的优点，极大地放大了治疗效果。
一方面，化疗引起的免疫原性细胞死亡（ICD）通过促进免疫细胞的成熟和激活或抑制免疫细胞的免疫抑制来刺激免疫反应，将免疫学上的"冷 "肿瘤转化为由损伤相关分子模式介导的"热 "肿瘤，如钙粘蛋白（CRT）、HMGB1和ATP。另一方面，IDO抑制剂通过抑制必需氨基酸色氨酸（Trp）向犬尿氨酸（Kyn）的酶促转化，促进肿瘤特异性效应T细胞的增殖和活性，明显提高了细胞毒性化疗的疗效。然而，将细胞毒性化疗药物和IDO抑制剂特异性地递送到肿瘤部位，从而选择性地杀死癌细胞并激活原位免疫治疗，仍然是一个挑战。
各种纳米制剂已被利用，旨在通过增强渗透和保留（EPR）效应和主动靶向策略来促进肿瘤的积累。虽然细胞毒性疗法在正常组织中不可避免的积累仍然很突出，但总是导致全身性的毒性，然后是免疫系统的破坏，这对化疗免疫治疗是不利的。
基于药物的纳米药物具有在所需部位以精确的时空方式释放强效药物的能力，已被证明可以在减少毒性的情况下进行高度特异性的癌症治疗。对肿瘤内部微环境（如pH值、温度、缺氧、酶、氧化还原等）有反应的纳米药物已被广泛研究，但其抗肿瘤治疗效果和脱靶毒性仍是临床转化的主要障碍，因为制备能对病理环境中的狭窄窗口做出反应的纳米药物是非常困难的。
由于具有非侵入性、高时空分辨率、对波长和强度都有很好的可控性等优点，采用光作为外部刺激的光活化原药受到了极大的关注，并在癌症治疗中表现出临床转化潜力。虽然大多数光可分解基团只对紫外线或可见光有反应，但由于其高光毒性和较浅的组织渗透深度，大大限制了其生物医学应用。对近红外（NIR）光敏感的光解裂化在生物医学上的应用更为广泛，因为它能更深入地渗透到组织中，并减少对健康细胞的伤害。
尽管双光子技术和上反转纳米材料已被采用，试图触发药物释放，但其临床应用受到昂贵的飞秒脉冲激光器和低效光反应的限制。迫切需要寻找新的方法，利用近红外光直接将原药催化成高效的药物，通过精确激活肿瘤中的化疗和后续的免疫反应，在癌症化疗-免疫治疗方面具有很大的潜力。
该研究设计了一种混合纳米药物（"RPMANB NPs"），共同传递IDO抑制剂（NLG919）和化疗原药，以扩大治疗效果。由于精细的表面工程，RPMANB NPs具有良好的药代动力学和肿瘤累积性。负载的NLG919由于高浓度磷酸盐引发的金属有机框架平台的崩溃而在癌症组织/细胞内释放，通过抑制IDO活性而逆转了免疫抑制性肿瘤微环境。在近红外光的作用下，通过高效的质子驱动催化作用精确地激活强效化疗药物，通过引发免疫性细胞死亡引起抗肿瘤免疫，并通过原位激活化疗避免了副作用。体内研究表明，化疗-免疫疗法通过促进细胞毒性T淋巴细胞的瘤内积聚和下调调节性T细胞，大大抑制了肿瘤的生长。
总之，这项工作建立了一个强大的输送平台，通过将可精确激活的化疗与免疫疗法相结合，克服了目前肿瘤治疗的障碍。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202102188
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