来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
BRD4是Bromodomain和Extraterminal（BET）蛋白家族的成员，是一个有希望的抗癌药物靶点。然而，对靶向BRD4的BET抑制剂的抗性在实体瘤中很常见。
2021年7月21日，来自中山大学吴小剑、Wang Wenyu和新加坡科技研究局Yu Qiang等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Stromalinduction of BRD4 phosphorylation Results in Chromatin Remodeling and BETinhibitor Resistance in Colorectal Cancer”的研究论文，表明癌症相关成纤维细胞（CAF）激活的基质信号，白细胞介素-6/8-JAK2，在结直肠癌中诱导BRD4在酪氨酸97/98处磷酸化，由于与去泛素酶UCHL3相互作用，导致BRD4的稳定。
BET家族蛋白，特别是BRD4，是重要的转录和表观遗传调节因子，在癌症发展过程中通过调节染色质活性促进致癌性转录发挥关键作用，因此引起了人们对开发BET抑制剂（BETi）治疗癌症的极大兴趣。目前，多种BETi已显示出诱导癌细胞凋亡和肿瘤消退的前景，并已进入多项临床试验，包括CRC和许多其他实体癌。
然而，BET抑制剂的耐药性经常出现在各种癌症类型中。特别是，BETi在实体瘤中的效果不如在血液学恶性肿瘤中的效果好。此外，尽管BETi在体外有反应，但在体内异种移植模型中只显示出适度的效果。这些表明可能存在与肿瘤微环境（TME）有关的外在抗性机制。
目前的研究主要集中在癌细胞对BETi抗性的自主机制上，包括"适应性激酶组重编程"，"转录重塑"。此外，有研究表明，BRD4的E3泛素连接酶SPOP的失活突变，或去泛素酶DUB3的失调，导致BRD4蛋白稳定，造成对BETi的内在抗性。最近，一些BET抑制剂，如dBET1、MZ1，采用蛋白分解-靶向嵌合体（PROTACs）技术降解BRD4，已经被开发出来，以征服由BRD4稳定化引起的BET耐药。
然而，对BET-PROTACs的耐药性也有报道，但其机制还需要进一步研究。值得注意的是，在JQ1的结合口袋中有几个BRD4的关键残基，包括酪氨酸97，这对JQ1抑制BRD4的活性很重要。这些残基的修饰可能会改变BETi与BRD4的结合亲和力，从而导致目前BET抑制剂包括BET-PROTACs的治疗失败。
肿瘤微环境中分泌的促炎症因子是癌症的重要标志，它几乎对肿瘤发生、转移和治疗抗性的各个方面都有贡献。虽然众所周知促炎症因子通过激活重要的信号通路促进肿瘤的发生，但它们是否以及如何与癌症的表观遗传景观（包括染色质调控）串联以塑造肿瘤的生物行为，却没有得到充分的研究。
研究人员试图研究TME分泌的炎症因子在CRC表观遗传调控中的作用，利用患者来源的CRC细胞，对炎症细胞因子诱导的CRC的染色质调节器进行了分析，并确定溴odomain蛋白BRD4是一个关键的表观遗传调节器，它可以通过旁分泌的IL6和IL8介导的JAK2信号来激活。并且进一步表明，TME诱导的BRD4激活为染色质重塑和对BRD4抑制剂的抗性提供了一个以前没有认识到的机制。
总之，该研究提供了对TME调节肿瘤活性的见解，以及克服治疗抗性的组合策略。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24687-4#Abs1
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