胃癌(Gastric Cancer，GC)是最常见的消化系统恶性肿瘤之一。2020年全球癌症统计显示，在所有癌症中，胃癌发病率位于第五位，死亡率位于第四位[1]。虽然胃癌的诊断和治疗技术近年来有所提升，但胃癌细胞耐药性已成为其治疗的主要障碍之一, 因此，研发高效低毒的靶向治疗药物对改善胃癌患者的生存质量具有十分重要的意义[2]。
西南大学崔红娟教授团队日前在活性物质抗肿瘤研究中取得进展性成果，该成果发现雷公藤中的化合物去甲泽拉木醛（Demethylzeylasteral, Dem）通过FBXW7/c-Myc通路抑制胃癌细胞的增殖和迁移侵袭，且Dem可增强胃癌细胞对化疗药5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil, 5-Fu）及阿霉素（doxorubicin, DOX）的化疗敏感性，抑制胃癌细胞的生长[3]。此项成果于近日在Wiley出版的MedComm上发表，文章通讯作者是西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室崔红娟教授和西南医科大学附属医院吕沐涵教授，第一作者是西南大学家蚕基因组生物学国家重点实验室李永森硕士和中国人民解放军联合后勤部苏踊跃医生。
去甲泽拉木醛(Demethylzeylasteral，Dem)是从雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook F)中提取得到的一种三萜烯化合物，据报道对多种肿瘤细胞均有抑制作用，但其作用机制尚不清楚，特别是Dem对胃癌的作用及其分子机制未有明确报道。崔红娟教授团队的该项研究发现Dem通过下调原癌基因c-Myc的活性抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭; 利用慢病毒转染技术在胃癌细胞中过表达c-Myc，可减弱去Dem对癌细胞的抗肿瘤活性。在异种移植瘤的动物模型中，同样验证了去Dem通过抑制原癌基因c-Myc活性来发挥其抗肿瘤作用（图1）。
图1 c-Myc overexpression in indicated tumors was investigated by IHC
进一步的分子作用机制研究表明，Dem通过上调E3泛素连接酶FBXW7使c-Myc发生泛素化降解，降低c-Myc的表达水平，进而发挥其抗肿瘤活性的作用（图2）。
图2 Summary of the mechanism by which Dem inhibits cell proliferation and tumor progression in human GC
另外，该项研究还原创性地探索了Dem对5-氟尿嘧啶和阿霉素在胃癌中的化疗敏感性的影响。通过MTT实验及金氏公式分析发现，去甲泽拉木醛+阿霉素联合使用时对HGC-27细胞和SGC-7901细胞均有协同增强作用，去甲泽拉木醛+5-氟尿嘧啶联合使用时对HGC-27细胞有叠加作用，对SGC-7901细胞有协同增强作用（图3）。
图3 Growth curve of GC cells with different treatment was shown
综上，去甲泽拉木醛通过FBXW7/c-Myc通路抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并增强胃癌细胞对5-氟尿嘧啶及阿霉素的化疗敏感性，该成果的发现为去甲泽拉木醛在未来胃癌治疗中的应用奠定了重要的理论基础。
参考文献
[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209-249.
[2] Karimi P, Islami F, Anandasabapathy S, Freedman ND, Kamangar F. Gastric cancer: descriptive epidemiology, risk factors, screening, and prevention. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2014;23(5):700-713.
[3] Li Y, Su Y, Zhao Y, Hu X, Zhao G, He J, et al. Demethylzeylasteral inhibits proliferation, migration, and invasion through FBXW7/c‐Myc axis in gastric cancer. MedComm. 2021.https://doi.org/10.1002/mco2.73
引用文献
Li Y, Su Y, Zhao Y, Hu X, Zhao G, He J, et al. Demethylzeylasteral inhibits proliferation, migration, and invasion through FBXW7/c‐Myc axis in gastric cancer.MedComm. 2021.https://doi.org/10.1002/mco2.73[Health Sciences]
原文刊载于【OALandscape】公众号
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