2021年7月16日，发表在《Science》上的一项最新研究中，来自美国霍华德休斯医学研究所和耶鲁大学医学院领导的研究团队证实，我们体内也有洗洁剂一样的东西：人体细胞会自产“抗生素”蛋白质，这种杀菌蛋白就能像“清洁剂”一样通过溶解细菌外膜来阻止感染。研究人员表示，这一发现将是对抗危及生命的有害感染以及耐药性超级细菌的关键。
2021年7月16日，发表在《Science》上的一项最新研究中，来自美国霍华德休斯医学研究所和耶鲁大学医学院领导的研究团队证实，我们体内也有洗洁剂一样的东西：人体细胞会自产“抗生素”蛋白质，这种杀菌蛋白就能像“清洁剂”一样通过溶解细菌外膜来阻止感染。该研究为身体内任何细胞都可以成为免疫系统一部分的观点增加了新的证据。研究人员表示，这一发现将是对抗危及生命的有害感染以及耐药性超级细菌的关键。
在病原体和宿主之间的军备竞赛中，细菌通常会逃避细胞外的防御机制，以利用营养丰富的细胞内环境作为其复制生态位。在人体中，这种情况会被干扰素-γ（IFN-γ）反应所阻止，并随后在大多数有核细胞中赋予广泛的抵抗力。虽然IFN-γ对所有分类的细胞内病原体都很重要，但它是如何在非免疫细胞和组织中赋予抵抗力的至今还难以捉摸。
在这项研究中，研究人员用一种沙门氏菌（Typhimurium）感染非免疫细胞，这种细菌能侵入液体状的细胞内部。沙门氏菌由两层膜包围。其外层的细菌膜就像盔甲一样保护其内部免受抗生素伤害。然而IFN-γ警报信号阻止了沙门氏菌“接管”人体细胞。这种作用就类似于用洗洁精处理掉碗上的油污。
当沙门氏菌等病原微生物感染人体细胞时，它们会溢散到充满液体的细胞内部，类似洗洁精的APOL3（绿色）穿过细菌的保护性外膜（红色）将其杀死
为了找到参与保护性蛋白的基因，研究人员在IFN-γ激活的人类上皮细胞中进行了全基因组CRISPR-Cas9筛选。在筛选超过19000个人类细胞基因后，研究人员确定了载脂蛋白 L3（APOL3）是关键的效应蛋白，它能杀死侵入细胞膜的细菌。
研究人员发现，经过基因工程改造缺乏APOL3的人细胞在IFN-γ激活后未能控制多种入侵细胞膜的革兰氏阴性细菌的复制。这一发现在原代人肠道上皮细胞肠肌成纤维细胞和小静脉内皮细胞中得到了验证，所有这些靶细胞通常不被视为免疫系统的一部分。
研究人员发还现APOL3 与其他蛋白质的协同作用，包括鸟苷酸结合蛋白1(GBP1)。利用超分辨率成像等技术，研究人员揭示了它们的“配合战术”：GBP1首先破坏细菌外膜以让APOL3通过，然后APOL3击破细菌内膜，从而给予其“致命一击”。
这一发现揭示了这种被称为细胞自主免疫的现象，表明APOL3已进化出强大的类似洗洁精一样的活性，成为对抗病原体的第一道防线。
该研究通讯作者、耶鲁大学医学院的微生物学家John MacMicking教授说：“就像洗洁精一样，APOL3的一部分会被水吸引，另一部分会被油脂吸引。当然，它去除的不是碗筷上的污垢，而是大块细菌内膜，这些膜由脂质分子组成。”
MacMicking表示，这一过程必须是高度选择性的，因为APOL3要避免攻击人体细胞自身的细胞膜。
研究人员还发现，APOL3避开了作为细胞膜的主要组成部分胆固醇，反而靶向了细菌偏爱的特殊脂质。
APOL3似乎可能在许多细胞的工具箱中，它能保卫血管和肠道内的细胞。由于APOL3出现在各种身体组织中，研究人员认为它提供了广泛的保护。
MacMicking说：“破译人体的防御机制可以为人类提供消灭有害细菌的新工具，因为它们正在不断进化出对抗传统抗生素的能力。使用‘细胞洗洁精’和其他身体用来杀死细菌的机制可以帮助扩充人体自然免疫反应。”
论文链接：
https://science.sciencemag.org/content/373/6552/eabf8113
原文刊载于【中国生物技术网】公众号
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