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代谢编程和线粒体动态与T细胞分化一起影响T细胞命运和记忆发展；然而，如何控制T细胞记忆发展中的代谢重编程和线粒体动态还不清楚。
2021年7月16日，来自上海交通大学程金科等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Glucoselimitation activates AMPK coupled SENP1-Sirt3 signalling in mitochondria for Tcell memory development”的研究论文，表明SUMO蛋白酶SENP1通过Sirt3去SUMO化促进T细胞记忆发展。
T细胞是适应性免疫的重要贡献者。在受到抗原刺激后，T细胞可以分化为效应器，随后形成记忆细胞。在效应细胞中，一些亚群，如记忆前体效应细胞（MPECs），分化成长寿的记忆T细胞，而其他的，如短寿效应细胞（SLECs），在抗原清除后发生凋亡。有证据表明，使用长寿命T细胞治疗肿瘤可以改善抗肿瘤反应，这与使用疫苗抗病毒感染的结果相似。
T细胞分化状态与代谢程序有关。CD8+效应T（TE）细胞依靠有氧糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）来支持其增殖，而记忆T（TM）细胞需要脂肪酸氧化（FAO）来维持其生存。营养物质的运输和利用可以影响T细胞分化的命运和功能。在代谢微环境中，氧气、营养物质和生长因子是限制性的，同时也是效应T细胞的免疫反应。
以前的研究报告指出，这些限制性因素会损害T细胞，导致其效应功能和增殖能力逐渐丧失。这些条件可能会触发T细胞重新规划其代谢，以确保适当的生存和/或效应功能。
除了代谢程序，线粒体的动态也与T细胞的命运有关。TE细胞具有点状的线粒体，而TM细胞则保持一个融合的线粒体网络。正如使用遗传方法所证明的那样，线粒体融合可以促进TM细胞中有效的线粒体电子运输链（ETC）活性和粮农组织，但在激活的T细胞中会提高有氧糖酵解。此外，线粒体融合可以增强TM细胞的生存和活性。
线粒体融合由外膜的mitofusin-1和mitofusin-2（Mfn1/Mfn2）以及内膜的OPA1控制。有趣的是，OPA1介导的内膜融合而不是Mfn1或Mfn2介导的融合对TM细胞的生存至关重要。OPA1增加嵴柱的形成，以支持呼吸链超级复合物的组装和TM细胞中的OXPHOS7.然而，OPA1介导的线粒体融合在T细胞记忆发展中的调节还不清楚。
线粒体乙酰化是激活线粒体酶的一个重要调节机制。Sirt3作为一个主要的线粒体NAD+依赖性去乙酰化酶，是线粒体对各种压力的代谢适应所必需的。Sirt3基因剔除的小鼠在各种组织中的线粒体蛋白乙酰化水平明显增加。Sirt3可针对广泛的线粒体蛋白，并调节线粒体复合物I和复合物II以激活线粒体内膜的电子运输，并通过乙酰CoA合成酶2（AceCS2）促进脂质生物合成。Sirt3也通过长链酰基CoA脱氢酶（LCAD）在热量限制的条件下增强粮农组织。此外，Sirt3可以在热量限制条件下引发线粒体蛋白乙酰化组的重编程。除热量限制外，其他细胞压力也会调节Sirt3在线粒体代谢中的功能。此外，Sirt3可以降低线粒体中的活性氧（ROS）水平，表明Sirt3的激活与各种生理或病理过程有关，如衰老、听力下降和肿瘤的发生。然而，Sirt3在T细胞中的功能还未被探究。
线粒体Sirt3已被确定为一个SUMO化的蛋白。SUMO化抑制Sirt3去乙酰化酶的活性，然后影响线粒体的代谢。在对卡路里限制的反应中，Sentrin特异性蛋白酶1（SENP1）使线粒体中的Sirt3去SUMO化，SENP1-Sirt3信号促进细胞和小鼠的FAO和氧化磷酸化。
这项研究发现SENP1-Sirt3轴对T细胞的生存和记忆发展至关重要。SENP1-Sirt3在T细胞记忆发展和T细胞介导的抗肿瘤免疫中促进了FAO驱动的OXPHOS并减少了YME1L1介导的OPA1裂解。值得注意的是，低葡萄糖通过T细胞中的非经典AMPK信号激活SENP1-Sirt3，从而促进T细胞记忆发展。重要的是，果糖-1,6-二磷酸（FBP）作为糖酵解的中间产物，抑制了记忆发展中的AMPK-SENP1-Sirt3信号。
因此，该研究显示，葡萄糖限制通过减少FBP的产生促进AMPK-SENP1-Sirt3，从而导致T细胞记忆发展的增强。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24619-2#Abs1
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