【背景】
促进骨再生和降解一直是协调生物材料引导的骨再生的关键问题，将粘合剂的降解与愈合过程协调起来，不仅需要适当的降解速率，还需要粘合剂的持续再生活动来引导界面成骨。具体而言，骨胶必须以适当的速率降解以允许组织向内生长。此外，在整个降解过程中也需要保持在粘合剂-组织界面上诱导骨再生的稳定能力。目前，以氰基丙烯酸酯为代表的合成粘合剂在体内降解缓慢，无法及时进行组织替代。虽然动态共价粘合剂可以实现可调节的降解速率，这些配方的柔软性很难为骨再生提供合适的生物力学环境以跟踪降解。因此，不可避免地要引入进一步的修饰，将动态共价粘合剂定制成能够在降解过程中可持续引导骨再生的成骨胶。
【摘要】
上海交通大学医学院崔文国教授与苏州大学第一附属医院副主任医师顾勇/陈亮教授团队为了构建一种能够在手术过程中灵活粘附和拼接骨折碎片的成骨胶，并在降解后引导持续的成骨以促进胶合骨折愈合（图 1a），采用胺基修饰的介孔生物活性玻璃纳米颗粒MBGN（AMBGN）进行多功能化生物粘附明胶氧化葡聚糖（GelDex）网络形成高度整合的无机-有机结构（GelDex-AMBGN，图1b）。动态共价键的可逆性使GelDex-AMBGN成为一种高度灵活的工具，具有可注射性、适合形状的能力和可逆的粘附性。由于GelDex和 AMBGN在纳米级的稳定结合，提高了GelDex 粘合剂的柔软性，使 GelDex-AMBGN能够与离体猪骨组织形成坚韧的附着力，并在体内拼接体内碎片。此外，得益于生物力学性能的提高，GelDex-AMBGN 可以在体外触发 Yes 相关蛋白 (YAP) 激活和祖细胞的成骨活性。通过皮下植入GelDex和AMBGN的协同降解，这种性能在体内得到有效保持。当将GelDex-AMBGN部署到兔桡骨骨折模型时，验证了降解过程中的主动骨再生，使其成为一种有吸引力的多合一解决方案，用于固定和愈合粉碎性骨折中的骨碎片（图 1c）。依靠这种整合，在骨样品中，内聚力提高了4倍，粘合强度提高了近5倍。可逆和可重新调整的粘附性还使胶水能够在体内环境中有效地拼接来高度粉碎骨折的复杂碎片。此外，与市售氰基丙烯酸酯粘合剂相比，生物力学和放射学性能提高2倍，在胶水降解过程中保存完好的有机-无机完整性，可维持界面成骨，并在胶合骨折中实现令人满意的愈合结果。目前的研究提出了一种在手术过程中固定骨碎片的多合一解决方案。文章“Flexible Osteogenic Glue as an All-In-One Solution to Assist Fracture Fixation and Healing”发表在期刊《Advanced Functional Materials》.
【主图导读】
图1，骨胶应用示意图。a) 基于 GelDex 的粘合剂作为辅助工具在高度粉碎性骨折的手术治疗中固定碎片。b) 通过改性纳米颗粒对粘合剂的无机-有机强化。c)骨胶作为一种多合一工具，可以在早期灵活地粘附和拼接粉碎的碎片，并在后期促进骨折愈合。
图2，GelDex 基粘合剂的交联和物理性能。a) GelDex/MBGN 和 GelDex-AMBGN 粘合剂的交联化学以及 AMBGN 和氧化葡聚糖的合成示意图。b) 不同葡聚糖含量的粘合剂的固化时间。c) 与 MBGN 或 AMBGN 结合的基于 GelDex 的粘合剂的凝固时间。d) 振荡时间扫描展示了GelDex粘合剂在凝固过程中的流变行为。e) 振荡应变扫描和时间扫描证明了 GelDex-AMBGN 粘合剂的自修复行为。f) 将凝胶化的 GelDex-AMBGN 注入 PBS 以验证可注射性。g)凝胶状 GelDex-AMBGN自我修复能力。
图3，通过离体猪骨样品表征粘合强度和可逆粘合性。a) 端到端粘合强度测试的实验设置。b) 加入不同比例的 (1) MBGN (M) 或 (2) AMBGN (A) 与氰基丙烯酸酯 (CA) 作为对照后，基于 GelDex 的粘合剂的粘合强度。c)拉伸试验应力-位移曲线。d) 搭接剪切粘合强度试验的实验装置。e) 加入 MBGN 或 AMBGN 后GelDex粘合剂的搭接剪切粘合强度。f) 搭接剪切拉伸试验应力位移曲线。g) 含有不同量 AMBGN的粘合剂在粘合界面处的失效模式。h) 使用 GelDex-AMBGN 通过举起装有 5 L去离子水的桶。i) 在胶合接头失效后，通过将骨块与残留的 GelDex-AMBGN 重新连接，对可逆粘合性的演示。j) GelDex-AMBGN 和氰基丙烯酸酯粘合剂在失效前的初级粘合强度和重新连接后的二级粘合强度方面的比较研究。k) 通过将其中一块骨块与GelDex-AMBGN结合后将其旋转 180°，对可调节粘附性的总体和示意图演示。l) GelDex-AMBGN 和氰基丙烯酸酯粘合剂旋转前后粘合强度的对比研究。m) 兔桡骨高度复杂粉碎性骨折的示意图。n) 在体内环境下使用GelDex-AMBGN粘合剂有效粘附粉碎的骨碎片。
图4，骨折模型胶粘剂引导固定及愈合评价。a) 模型示意图。b) 使用粘合剂后断裂半径的代表性X射线图像。c) 术后 4 周和 8 周桡骨骨折横断面、矢状面和冠状切面的显微 CT 图像。d,e) 骨折部位 (d) BV/TV 和 (e) BMD 的定量研究。f) 三点弯曲生物力学测试装置的示意图。g) 弯曲试验中桡尺骨样品的代表性力-位移曲线。h) 术后4周和8周弯曲试验中用不同粘合剂处理的样品的最大载荷。i,j) 在手术后4 (i)和8 (j)周，通过 H&E、Masson 染色和针对 Col-I 和 OCN 的免疫组织化学染色对骨折模型的愈合细节进行病理学调查。
【总结】
在这项研究中，作者开发了一种灵活的骨科粘合剂作为一种多合一的工具，用于在降解过程中拼接碎片并指导随后的骨折愈合。依赖于胺官能化 MBNG 和动态共价 GelDex 网络之间的无机-有机整合，粘合剂可以通过其高灵活性适应复杂的临床场景，其特点是可注射性、适合形状的能力和可逆的粘附性这种稳定的整合也改变了 GelDex 粘合剂的柔软性质，能够与离体的猪骨块形成坚韧的粘合力。机械性能的提高还使 GelDex-AMBGN 能够在体外刺激 YAP 信号并通过其机械线索引导成骨。由于无机相和有机相的同步降解，GelDex-AMBGN 可以通过其降解过程单独有效地引导骨折愈合。总的来说，GelDex-AMBGN 可以提供一种新的候选物，作为一种用于固定和愈合粉碎性骨折骨碎片的多合一解决方案。
参考文献：
doi.org/10.1002/adfm.202102465
原文刊载于【高分子材料科学】公众号
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