来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
循环肿瘤细胞（CTCs）的产生是肿瘤转移的一个关键步骤，它发生在通常在全身麻醉下进行的外科肿瘤切除术中。丙泊酚是常用的麻醉剂，但它对CTCs和肿瘤转移的影响在很大程度上仍是未知的。
2021年7月11日，来自同济大学申远和马萨诸塞州总医院 xiezhongcong等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“Anesthetic Propofol Promotes TumorMetastasis in Lungs via GABAAR-Dependent TRIM21 Modulation of Src Expression”的研究论文，表明丙泊酚可能通过GABAAR-TRIM21-Src机制促进肿瘤的转移。
据报道，包括麻醉和手术在内的围手术期因素与肿瘤患者的不良预后有关，包括死亡率和复发率的增加。与区域麻醉相比，全身麻醉与肿瘤复发率和死亡率较高有关，但存在相互矛盾的报道。最近一项评估196 303名消化道肿瘤患者的研究没有发现接受不同麻醉剂的患者在肿瘤转移或复发方面的差异。
尤其是常用的麻醉剂--丙泊酚对肿瘤预后的影响还存在争议。在某些情况下，与包括七氟烷在内的其他麻醉剂相比，丙泊酚可能会改善肿瘤预后。另一方面，在丙泊酚与七氟烷麻醉下接受乳腺癌手术切除的患者，循环肿瘤细胞（CTCs）的生成数量没有显著差异。肿瘤手术切除过程中出现的CTCs是肿瘤转移和复发的关键。
此外，尽管一些细胞培养研究报告称，丙泊酚可以调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，这些体外研究采用了较长的时间（如24至72小时）或多次给予丙泊酚治疗。因此，建立更多与临床相关的模型来确定丙泊酚对四氯化碳和肿瘤转移的影响是很重要的。
最近，Li等人系统地比较了麻醉剂对肿瘤转移的影响，并报道了吸入麻醉剂七氟烷与异丙酚相比，通过改变肺部的肿瘤微环境，导致小鼠手术切除肿瘤后的肺转移明显增多。然而，该研究并没有证明麻醉剂本身（与非麻醉条件相比）是否能促进或抑制肿瘤的发展。因此，与低剂量丙泊酚或非麻醉状态相比，标准剂量的丙泊酚是否能促进肿瘤的转移仍是未知数。
手术切除肿瘤可以在血液中产生CTCs。肿瘤转移始于癌细胞从原发部位向血液中的局部迁移和侵袭（内渗），然后是CTCs与血管内皮细胞（VECs）的粘附；最后，CTCs离开血流（外渗）。在外渗过程中，CTCs粘附在VECs上，这些肿瘤细胞的膜突起的延伸使细胞更容易粘附并进一步穿透VECs，离开血管浸润和定植于不同的器官。
因此，CTCs对VECs的粘附和延伸是肿瘤转移过程中的关键步骤。在本研究中，我们特别关注调查丙泊酚对血管外（如粘附和延伸）的影响，而不是血管内（如迁移和侵袭）。
丙泊酚是一种A型γ-氨基丁酸受体（GABAAR）激动剂。GABAAR存在于外周组织中，能促进一些肿瘤细胞的迁移和侵袭。因此，试图确定丙泊酚是否能通过对GABAAR的作用，在裸鼠体内和体外增强肿瘤细胞的粘附和延伸来促进肿瘤的转移。
其他因素也是肿瘤转移的重要调控因素。Src是一种非受体细胞质激酶，它介导焦点粘附的形成和细胞延伸的肌动蛋白丝的排列，它可以调节肿瘤细胞的转移。Src表达的上调对Src的激活起着至关重要的作用，在许多肿瘤中都可以检测到，包括结肠、肺、乳腺和子宫内膜肿瘤。Src可以调节肿瘤细胞的迁移和侵袭。Src的激活促进乳腺肿瘤细胞外渗到脑实质中。
抑制Src活性可有效减少结直肠癌细胞系SW620和HT29对成纤维细胞的粘附。值得注意的是，PP2是Src激活的特异性抑制剂，可减少肿瘤转移。此外，Src可通过泛素化迅速代谢。因此，评估丙泊酚是否可通过影响Src泛素化作用于GABAAR以调节Src的表达，进而影响肿瘤转移。
该研究的目的是研究丙泊酚对肿瘤细胞转移的影响以及这些影响的潜在机制。假设，与低剂量丙泊酚或非麻醉状态相比，标准剂量的丙泊酚通过GABAAR-TRIM21-Src机制促进肿瘤的转移。结果发现异丙酚激活GABAAR，降低TRIM21的表达，增加Src的表达，从而增强肿瘤细胞的粘附和延伸，导致促进小鼠肺部的肿瘤转移。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202102079
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