来源：iNature Life（ID：iNature_Lifes）
普通脆性位点（CFSs）是特定的易断裂基因组区域，在癌细胞中经常出现。（与E2无关的）E3泛素结合酶FATS（脆弱位点相关肿瘤抑制因子）在癌细胞中具有抗肿瘤活性，但FATS在免疫细胞中的功能尚不清楚。
2021年7月14日，来自广东药科大学张荣信等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Loss of fragile site-associated tumorsuppressor promotes antitumor immunity via macrophage polarization”的研究论文，报告了FATS通过调节肿瘤免疫力在肿瘤发展中的功能。
肿瘤微环境（TME）包含识别和消灭肿瘤的先天和适应性免疫细胞。然而，肿瘤不仅能够逃避宿主的免疫系统，而且还能通过改变浸润的免疫细胞的功能来建立有利于肿瘤发展的免疫抑制性微环境，从而从这些细胞中获益。
在肿瘤发展的所有阶段，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）都存在于TME中，并根据其经典激活的M1或交替激活的M2亚型，分别在抗肿瘤和抗肿瘤作用中发挥关键作用。单核细胞派生的巨噬细胞根据环境的提示而分化为M1或M2亚型。一般来说，M1巨噬细胞是有效的抗肿瘤细胞，高度表达MHCII和诱导性一氧化氮合成酶（NOS2），是炎症细胞因子（白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-12）的有效生产者，并作为诱导和效应细胞参与极化Th1反应。
然而，M2巨噬细胞显示出抗肿瘤的功能。循环单核细胞被肿瘤细胞招募，并采用与M2类巨噬细胞共同的特征。M2样TAMs在肿瘤的生长和发展中起着关键作用，它产生分子促进血管生成以及肿瘤细胞的生存和转移。此外，TAMs通过表达免疫抑制分子（IL-10、转化生长因子-β（TGF-β））而抑制有效的抗肿瘤免疫反应。无论是消减TAMs还是将巨噬细胞转换为抗肿瘤的M1样表型，都会使肿瘤生长明显减少。根据目前的研究，针对TME中M1/M2巨噬细胞极化的免疫治疗策略可能是有效和有希望的。
作为染色体结构的一个固有组成部分，普通脆性位点（CFSs）是进化上保守的、容易断裂的基因组区域，存在于所有个体中。在复制压力下，CFSs优先在偏振期染色体上形成空隙或断裂，并经常在癌细胞中发现。目前的研究表明，考虑到基因组不稳定性是癌症的一个标志，普通脆性位点的不稳定性诱发的改变有助于肿瘤的发生。然而，关于脆弱位点在免疫中的功能的研究是有限的，如GO分析显示，与免疫反应有关的术语在位于脆弱位点的基因中明显地过度代表。
脆性位点连接成分的功能特征表明，一些免疫相关的基因与脆性位点相关，例如LIF，它可以诱导巨噬细胞分化。然而，到目前为止，有限的实验数据显示了CFSs与免疫功能之间的联系。C10orf90（在小鼠中也称为D7Ertd443e）是一个普通脆性位点相关的基因，映射到人类基因组10q26染色体上的共同脆弱位点FRA10F。
以前的研究确定它是普通脆性位点相关的肿瘤抑制因子（FATS），因为该基因在辐照（IR）诱导的小鼠肿瘤模型中容易断裂。然而，目前对FATS的研究主要集中在评估其在癌细胞中的突变和潜在功能，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和卵巢癌细胞。迄今为止，关于FATS及其在免疫细胞中的功能特征的研究很少，而免疫细胞在肿瘤的形成和生长中起着至关重要的作用。
该研究利用Fats-/-小鼠来探索FATS在肿瘤免疫中的作用。FATS的缺乏减少了体内肿瘤的生长，并增加了小鼠的存活率。证明了FATS在体外和体内都能作为巨噬细胞极化的调节器。此外，FATS缺失引起的巨噬细胞向抗肿瘤表型的极化与TME内抗肿瘤T细胞活性的增强有关。
总之，实验结果表明，FATS是调节抗肿瘤免疫的分子开关。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-24610-x#Abs1
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